López Muñoz, LauraPastor Maeso, ManuelUniversitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut2024-03-162024-03-162011-04-122011-02-082010-06-222011-02-08http://hdl.handle.net/10230/11802Classically it was assumed that the compounds with therapeutic effect exert their action interacting with a single receptor. Nowadays it is widely recognized that the pharmacological effect of most drugs is more complex and involves a set of receptors, some associated to their positive effects and some others to the side effects and toxicity. Antipsychotic drugs are an example of effective compounds characterized by a complex pharmacological profile binding to several receptors (mainly G protein-coupled-receptors, GPCR). In this work we will present a detailed study of known antipsychotic drugs and the receptors potentially involved in their binding profile, in order to understand the molecular mechanisms of the antipsychotic pharmacologic effects.<br/><br/>The study started with obtaining homology models for all the receptors putatively involved in the antipsychotic drugs receptorome, suitable for building consistent drug-receptor complexes. These complexes were structurally analyzed and compared using multivariate statistical methods, which in turn allowed the identification of the relationship between the pharmacological properties of the antipsychotic drugs and the structural differences in the receptor targets. The results can be exploited for the design of safer and more effective antipsychotic drugs with an optimum binding profile.Tradicionalmente se asumía que los fármacos terapéuticamente efectivos actuaban interaccionando con un único receptor. Actualmente está ampliamente reconocido que el efecto farmacológico de la mayoría de los fármacos es más complejo y abarca a un conjunto de receptores, algunos asociados a los efectos terapéuticos y otros a los secundarios y toxicidad. Los fármacos antipsicóticos son un ejemplo de compuestos eficaces que se caracterizan por unirse a varios receptores simultáneamente (principalmente a receptores unidos a proteína G, GPCR). El trabajo de la presente tesis se ha centrado en el estudio de los mecanismos moleculares que determinan el perfil de afinidad de unión por múltiples receptores de los fármacos antipsicóticos.<br/><br/>En primer lugar se construyeron modelos de homología para todos los receptores potencialmente implicados en la actividad farmacológica de dichos fármacos, usando una metodología adecuada para construir complejos fármaco-receptor consistentes. La estructura de estos complejos fue analizada y se llevó a cabo una comparación mediante métodos estadísticos multivariantes, que permitió la identificación de asociaciones entre la actividad farmacológica de los fármacos antipsicóticos y diferencias estructurales de los receptores diana. Los resultados obtenidos tienen interés para ser explotados en el diseño de fármacos antipsicóticos con un perfil farmacológico óptimo, más seguros y eficaces.Programa de doctorat en Biomedicinaapplication/pdfapplication/pdfengADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.info:eu-repo/semantics/openAccessinfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisReceptores acoplados a proteína G (GPCR)Receptor 5-HT2AReceptor D3Receptor D2LigandoClozapinaDerivados BenzofuranonasRisperidonaOlanzapinaesquizofreniaDerivados Benzofuranonas Derivados Benzolactámicoestudios de relación cuantitativa estructura- actiAnálisis de Componentes Principales (PCA)métodos de regresióncampos de interacción Molecular (MIF)Perfil Multireceptorialmodelado por homologíaDockingsitio de unióninteracciones molecularesselectividadafinidad de uniónDianaMeta-Dianaefectos secundariosfármaco antipsicótico típicofármaco antipsicótico atípicoagonistaantagonistamembranareceptoromarhodopsinaestructura de rayos Xdescriptores molecularesfarmacologíaanálisis multivarianteprocedimiento integradodiseño de fármacos asistido por ordenadorComputer-aided drug designIntegrated approachMultivariate analysisPharmacologyMolecular descriptorsX-ray structureRhodopsinReceptoromeMembraneAntagonistAgonistAtypical antipsychotic drugTypical antipsychotic drugSide effectsOff-targetTargetSelectivityBinding affinityMolecular interactionsBinding siteHomology modelingDockingMultireceptor profileMolecular interaction Field (MIF)Partial Least Squares (PLS)Principal Component Analysis (PCA)3D Quantitave Structural-Activity-Relationship (3DSchizophreniaBenzolactam DerivativesBenzofuranone DerivativesRisperidoneOlanzapineClozapineLigandAdrenergic receptorsMuscarinic receptorsHistamine receptorsSerotonin receptorsDopamine receptorsbeta2-Adrenergic receptorD2 receptorD3 receptor5-HT2A receptorG protein-coupled receptors (GPCR)615