Neurobiological correlates of behavioural alterations in mouse models of MBNL2 deficiency and pharmacological interventions : relevance for myotonic dystrophy type 1

Ramon Duaso, Carla

Neurobiological correlates of behavioural alterations in mouse models of MBNL2 deficiency and pharmacological interventions : relevance for myotonic dystrophy type 1

Document Type

Doctoral thesis
Published Version

Author

Ramon Duaso, Carla

Director

Robledo, Patricia

Publication Date

2019-12-16

Pages

200 p.

Citation

Ramon Duaso, C. Neurobiological correlates of behavioural alterations in mouse models of MBNL2 deficiency and pharmacological interventions : relevance for myotonic dystrophy type 1. Universitat Pompeu Fabra; 2019. handle: http://hdl.handle.net/10803/668245

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Doctoral program

Programa de doctorat en Biomedicina

Abstract

Myotonic dystrophy type 1 (DM1) is a rare disease characterized by muscular defects, as well as, cognitive and mood alterations. Although these neurophysiological disturbances are very debilitating, there is lack of data on the neurobiological mechanisms involved, and no specific treatment is available. Here, we investigated the neurobiological correlates underlying MBNL2 loss-of-function using two transgenic mouse lines: (i) constitutive Mbnl2 knockout (KO) mice and (ii) tissue-specific KO mice, where Mbnl2 expression is selectively deleted in the glutamatergic neurons of the forebrain. We demonstrated that both models exhibit long-term memory recognition deficits and a depressive-like state associated with increased microglia and altered neurochemical levels. Moreover, chronic treatments with the psychostimulant methylphenidate and the atypical antidepressant mirtazapine attenuated these behavioural alterations through a reduction of pro-inflammatory microglial overexpression and restoring the levels of several neurotransmitters and its receptors. Together, these data reveal new insights into the neurobiology of DM1 and provide evidence that methylphenidate and mirtazapine could be novel potential candidates to alleviate the debilitating symptoms related to the central nervous system in patients with DM1.
La distrofia miotónica tipo 1 (DM1) es una enfermedad rara caracterizada por defectos musculares, así como por alteraciones cognitivas y afectivas. Aunque estas alteraciones neurofisiológicas son muy debilitantes, faltan datos sobre los mecanismos neurobiológicos involucrados, y no hay un tratamiento específico disponible. Aquí, investigamos los correlatos neurobiológicos subyacentes a la pérdida de función de MBNL2 utilizando dos líneas de ratones transgénicos: (i) ratones knockout (KO) constitutivos del gen Mbnl2 y (ii) ratones KO condicionales con una deleción específia del gen Mbnl2 en las neuronas glutamatérgicas del cerebro anterior. Los resultados demostraron que ambos modelos exhiben déficits de reconocimiento de memoria a largo plazo y un estado depresivo, asociado con un aumento de la microglia y niveles neuroquímicos alterados. Además, los tratamientos crónicos con el psicoestimulante metilfenidato y el antidepresivo atípico mirtazapina, atenuaron estas alteraciones del comportamiento mediante una reducción de la sobreexpresión microglial proinflamatoria y el restablecimiento de los niveles de varios neurotransmisores y sus receptores. Juntos, estos datos aportan nuevos conocimientos sobre la neurobiología de DM1 y proporcionan evidencia de que el metilfenidato y la mirtazapina podrían ser nuevos candidatos potenciales para aliviar los síntomas debilitantes relacionados con el sistema nervioso central en pacientes con DM1.

Keywords

Myotonic Dystrophy type 1, MBNL2, Methylphenidate, Mirtazapine, Neurophysological disturbances, Distrofia miotónica tipo1, Metilfenidato, Mirtazapina, Alteraciones neurofisiológicas