Unraveling the complex signaling behavior of neurotransmitters and their receptors in the brain

Stepniewski, Tomasz Maciej

Unraveling the complex signaling behavior of neurotransmitters and their receptors in the brain

Document Type

Doctoral thesis
Published Version

Author

Stepniewski, Tomasz Maciej

Director

Selent, Jana

Publication Date

2020-01-09

Pages

182 p.

Citation

Stepniewski, T. Unraveling the complex signaling behavior of neurotransmitters and their receptors in the brain. Universitat Pompeu Fabra; 2020. handle: http://hdl.handle.net/10803/668308

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Doctoral program

Programa de doctorat en Biomedicina

Abstract

G protein-coupled receptors (GPCRs) are the main acceptors of neurotransmitters, and thus play an important role in communication between neurons. Because of this they are an attractive drug target for multiple neurodegenerative and neuropsychiatric disorders. The primary function of GPCRs is to initiate diverse intracellular signaling cascades in response to extracellular events, like neurotransmitter binding. Despite the wealth of available biochemical data, the structural foundations of GPCR activity remain poorly understood. Such insights would not only expand our knowledge of those receptors, but also facilitate the design of safer and more efficient drugs. Here, using several computational approaches, we propose structural mechanisms that explain GPCR in vitro data. We unravel features GPCR functionality at multiple levels of action including ligandreceptor interactions, allosteric signal transmission as well as posttranslational modifications. Our results identify phenomena potentially conserved among GPCRs that advance our understanding of this relevant receptor family.
Los receptores acoplados a proteína G (en inglés GPCRs) son los principales receptores de neurotransmisores, teniendo un papel importante en la comunicación neuronal. Por esto, se los considera una atractiva diana farmacológica en múltiples trastornos neurodegenerativos y neuropsiquiátricos. El rol primario de los GPCRs es iniciar múltiples cascadas de señalización intracelular en respuesta a eventos extracelulares. A pesar de la vasta información bioquímica disponible, los fundamentos estructurales de la actividad de GPCRs no se comprenden totalmente. Estos fundamentos, no sólo podrían expandir nuestro conocimiento de los receptores, sino que podrían facilitar el diseño de farmacos más seguros y eficaces. Utilizando varios enfoques computacionales, proponemos mecanismos estructurales que explican los resultados in vitro de los GPCRs. Desciframos elementos de la funcionalidad de GPCRs en múltiples niveles, incluyendo interacciones ligando-receptor, transmisión de señales alostérica y modificaciones post-traduccionales. Nuestros resultados identifican fenómenos potencialmente conservados entre los GPCRs, ampliando nuestro conocimiento de esta relevante familia de receptores.

Keywords

G protein-coupled receptor, Neurotransmission, Pharmacology, Molecular dynamics, Bioinformatics, Receptores acoplados a proteína G,, Neurotransmisión, Farmacología, Dinámicas moleculares, Bioinformática