Contribution of unexplored genomic variations to neurodevelopmental disorders

Abstract

Neurodevelopmental disorders are a group of conditions with impairments of the personal, social, academic or occupational behaviour. Autism spectrum disorder is a neurodevelopmental disorder with a high genetic component with a large fraction still unknown. In this dissertation we analyse two unexplored genomic variants: Chromosomal mosaicism and Ancestral polymorphic inversions. Chromosomal mosaic events are responsible for a small but significant proportion of patients with ASD (0.45%), with the additional detection of two loss of chromosome Y events. In addition, we developed a bioinformatic tool that improves previous methods to detect loss of chromosome Y: MADloy. In the study of ancestral polymorphic inversions, inv8p23.1 and inv17q21.31 inversions were associated with autism risk. Improvements on the method to genotype ancestral polymorphic inversions allowed the prediction of a novel inversion in 22q11.21 region which has been validated by fiber-FISH.

Els trastorns del neurodesenvolupament son un grup de condicions amb discapacitats conductuals en els àmbits personals, socials, acadèmics o ocupacionals. Els trastorns d’espectre autista són un trastorn del neurodesenvolupament amb una gran component genètica, part de la qual encara es desconeguda. En aquest treball analitzem dues variants genòmiques poc explorades: els reordenaments cromosòmics en mosaic I les inversions ancestrals polimòrfiques. Els reordenaments cromosòmics en Mosaic son responsables d’una significant però petita proporció dels pacients amb trastorn d’espectre autista (0.45%), amb la detecció addicional de dues pèrdues del cromosoma Y. Addicionalment, s’ha desenvolupat una eina bioinformàtica que millora els mètodes previs per detectar la pèrdua de cromosoma Y: MADloy. En l’estudi de les inversions ancestrals polimòrfiques, les inversions inv8p23.1 i inv17q21.31 s’han associat amb el risc d’autisme. Millores en el mètode de genotipació de les inversions ha permès la predicció de una nova inversió localitzada a la regió 22q11.21 que s’ha validat per fiber-FISH.