The role of CDKN1B-p27kip1 deregulation in the pathogenesis of pediatric T-cell acute lymphoblastic leukemia

Colomer-Lahiguera, Sara

The role of CDKN1B-p27kip1 deregulation in the pathogenesis of pediatric T-cell acute lymphoblastic leukemia

Document Type

Doctoral thesis
Published Version

Author

Colomer-Lahiguera, Sara

Director

Strehl, Sabine
Aramburu, José (Aramburu Beltrán)

Publication Date

2015-11-19

Pages

158 p.

Citation

Colomer-Lahiguera, S. The role of CDKN1B-p27kip1 deregulation in the pathogenesis of pediatric T-cell acute lymphoblastic leukemia. Universitat Pompeu Fabra; 2015. handle: http://hdl.handle.net/10803/523487

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Doctoral program

Programa de doctorat en Biomedicina

Abstract

T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) accounts for 10 15% of pediatric ALL. The oncogenic transformation of T-cell precursors is driven by a broad spectrum of genetic abnormalities. We have confirmed the high frequency of heterozygous loss of the haploinsufficient tumor suppressor CDKN1B in pediatric T ALL samples as well as its reduced transcription also in patients without any evidence of CDKN1B deletions. Although we did not find a correlation between alterations in genes involved in CDKN1B regulation and frequently mutated in T ALL and low CDKN1B transcript levels, we determined that CDKN1B-deleted patients have a significantly lower incidence of CDKN2A/B deletions and preferentially arise in immature/MEF2C-dysregulated T ALL. We also show that MEF2C overexpression is not exclusively found in early immature T ALL but is significantly associated with a poor response to glucocorticoid treatment. Furthermore, we investigated the effects of two small molecule inhibitors of SKP2 alone and in combinations with other therapeutic agents in T ALL cell lines. Our results highlight the importance of defining the cell type-specific and genetic background-dependent biological effects of such compounds.
La leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T) representa el 10 15% de las leucemias pediátricas. La transformación oncogénica de precursores de células T es causada por un amplio espectro de complejas anomalías genéticas. En nuestro estudio hemos podido confirmar la alta frecuencia de la pérdida heterocigota del gen supresor de tumores CDKN1B en muestras de LLA-T pediátrica así como su reducida transcripción en pacientes que no mostraban evidencia de deleciones en CDKN1B. A pesar de no hallar una correlación entre alteraciones en genes involucrados en la regulación de CDKN1B, y frecuentemente mutados en LLA-T, y los bajos niveles de CDKN1B, determinamos que los pacientes que presentan deleción en CDKN1B tienen una menor incidencia de deleciones en CDKN2A/B y muestran una mayor preferencia por los subtipos inmaduros/MEF2C-desregulados de LLA-T. También demostramos que la sobrexpresión de MEF2C no se encuentra limitada exclusivamente al subtipo “precursor temprano T”, pero sí está significativamente asociada con una pobre respuesta al tratamiento con glucocorticoides. Además, investigamos los efectos de dos moléculas inhibidoras de SKP2, solas o en combinación con otros agente terapéuticos, en líneas celulares de LLA-T. Nuestros resultados resaltan la importancia de definir el trasfondo genético y especificidad celular de los efectos biológicos producidos por dichos compuestos.