Oligonucleotide-Drug Conjugates and Alternative Methods to Selectively Reactivate the Inactive X-Chromosome in Female Somatic Cells

Grimm, Niklas Benedikt

Oligonucleotide-Drug Conjugates and Alternative Methods to Selectively Reactivate the Inactive X-Chromosome in Female Somatic Cells

Document Type

Doctoral thesis
Published Version

Author

Grimm, Niklas Benedikt

Director

Payer, Bernhard

Publication Date

2025-06-03

Pages

168 p.

Embargo date

2027-06-03T02:00:00Z

Citation

Grimm, N. Oligonucleotide-Drug Conjugates and Alternative Methods to Selectively Reactivate the Inactive X-Chromosome in Female Somatic Cells. Universitat Pompeu Fabra; 2025. handle: http://hdl.handle.net/10803/694948

This citation was generated automatically.

Doctoral program

Universitat Pompeu Fabra. Doctorat en Biomedicina

Abstract

En aquesta tesi, proporciono evidència que un inhibidor de DNMT1 pot ser enriquit en un únic cromosoma mitjançant la conjugació amb un oligonucleòtid antisentit. Aquest nou tipus de bioconjugat, anomenat conjugat oligonucleòtid-fàrmac (ODC, per les seves sigles en anglès), pot ser utilitzat per a l'edició dirigida de l'epigenoma. Un ODC basat en XIST pot reactivar el cromosoma X inactiu en línies cel·lulars de diversos trastorns genètics lligats al cromosoma X. S'ha desenvolupat una variant d'aquest enfocament en què s'empra química bioortogonal per permetre la separació espacial de l'ASO i la petita molècula durant l'administració, amb posterior conjugació en condicions fisiològiques.
En esta tesis, presento evidencia de que un inhibidor de DNMT1 puede ser enriquecido en un solo cromosoma mediante la conjugación con un oligonucleótido antisentido. Este nuevo tipo de bioconjugado, denominado conjugado oligonucleótido-fármaco (ODC, por sus siglas en inglés), puede utilizarse para la edición dirigida del epigenoma. Un ODC basado en XIST puede reactivar el cromosoma X inactivo en líneas celulares de diversos trastornos genéticos ligados al cromosoma X. Se ha desarrollado una variante de este enfoque en la que se emplea química bioortogonal para permitir la separación espacial del ASO y la molécula pequeña durante la administración, con una conjugación posterior en condiciones fisiológicas.
In this thesis, evidence is provided that a DNMT1 inhibitor can be enriched on a single chromosome by conjugation to an antisense oligonucleotide. This novel type of bioconjugate , termed oligonucleotide-drug conjugate (ODC), can be used for targeted epigenome editing. An XIST-based ODC can reactivate the inactive X-chromosome in cell lines of various X-linked genetic disorders. An alteration of this approach is developed in which bioorthogonal chemistry is employed to allow spatial separation of the ASO and small molecule at administration with subsequent conjugation under physiological conditions.