Homology modeling and structural analysis of the antipsychotic drugs receptorome
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Pastor Maeso, Manuel
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Citation
López Muñoz, L. Homology modeling and structural analysis of the antipsychotic drugs receptorome. Universitat Pompeu Fabra; 2010. handle: http://hdl.handle.net/10803/7228
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Doctoral program
Programa de doctorat en Biomedicina
Abstract
Classically it was assumed that the compounds with therapeutic effect exert their action interacting with a single receptor. Nowadays it is widely recognized that the pharmacological effect of most drugs is more complex and involves a set of receptors, some associated to their positive effects and some others to the side effects and toxicity. Antipsychotic drugs are an example of effective compounds characterized by a complex pharmacological profile binding to several receptors (mainly G protein-coupled-receptors, GPCR). In this work we will present a detailed study of known antipsychotic drugs and the receptors potentially involved in their binding profile, in order to understand the molecular mechanisms of the antipsychotic pharmacologic effects.<br/><br/>The study started with obtaining homology models for all the receptors putatively involved in the antipsychotic drugs receptorome, suitable for building consistent drug-receptor complexes. These complexes were structurally analyzed and compared using multivariate statistical methods, which in turn allowed the identification of the relationship between the pharmacological properties of the antipsychotic drugs and the structural differences in the receptor targets. The results can be exploited for the design of safer and more effective antipsychotic drugs with an optimum binding profile.
Tradicionalmente se asumía que los fármacos terapéuticamente efectivos actuaban interaccionando con un único receptor. Actualmente está ampliamente reconocido que el efecto farmacológico de la mayoría de los fármacos es más complejo y abarca a un conjunto de receptores, algunos asociados a los efectos terapéuticos y otros a los secundarios y toxicidad. Los fármacos antipsicóticos son un ejemplo de compuestos eficaces que se caracterizan por unirse a varios receptores simultáneamente (principalmente a receptores unidos a proteína G, GPCR). El trabajo de la presente tesis se ha centrado en el estudio de los mecanismos moleculares que determinan el perfil de afinidad de unión por múltiples receptores de los fármacos antipsicóticos.<br/><br/>En primer lugar se construyeron modelos de homología para todos los receptores potencialmente implicados en la actividad farmacológica de dichos fármacos, usando una metodología adecuada para construir complejos fármaco-receptor consistentes. La estructura de estos complejos fue analizada y se llevó a cabo una comparación mediante métodos estadísticos multivariantes, que permitió la identificación de asociaciones entre la actividad farmacológica de los fármacos antipsicóticos y diferencias estructurales de los receptores diana. Los resultados obtenidos tienen interés para ser explotados en el diseño de fármacos antipsicóticos con un perfil farmacológico óptimo, más seguros y eficaces.
Tradicionalmente se asumía que los fármacos terapéuticamente efectivos actuaban interaccionando con un único receptor. Actualmente está ampliamente reconocido que el efecto farmacológico de la mayoría de los fármacos es más complejo y abarca a un conjunto de receptores, algunos asociados a los efectos terapéuticos y otros a los secundarios y toxicidad. Los fármacos antipsicóticos son un ejemplo de compuestos eficaces que se caracterizan por unirse a varios receptores simultáneamente (principalmente a receptores unidos a proteína G, GPCR). El trabajo de la presente tesis se ha centrado en el estudio de los mecanismos moleculares que determinan el perfil de afinidad de unión por múltiples receptores de los fármacos antipsicóticos.<br/><br/>En primer lugar se construyeron modelos de homología para todos los receptores potencialmente implicados en la actividad farmacológica de dichos fármacos, usando una metodología adecuada para construir complejos fármaco-receptor consistentes. La estructura de estos complejos fue analizada y se llevó a cabo una comparación mediante métodos estadísticos multivariantes, que permitió la identificación de asociaciones entre la actividad farmacológica de los fármacos antipsicóticos y diferencias estructurales de los receptores diana. Los resultados obtenidos tienen interés para ser explotados en el diseño de fármacos antipsicóticos con un perfil farmacológico óptimo, más seguros y eficaces.
Keywords
Receptores acoplados a proteína G (GPCR), Receptor 5-HT2A, Receptor D3, Receptor D2, Ligando, Clozapina, Derivados Benzofuranonas, Risperidona, Olanzapina, esquizofrenia, Derivados Benzofuranonas Derivados Benzolactámico, estudios de relación cuantitativa estructura- acti, Análisis de Componentes Principales (PCA), métodos de regresión, campos de interacción Molecular (MIF), Perfil Multireceptorial, modelado por homología, Docking, sitio de unión, interacciones moleculares, selectividad, afinidad de unión, Diana, Meta-Diana, efectos secundarios, fármaco antipsicótico típico, fármaco antipsicótico atípico, agonista, antagonista, membrana, receptoroma, rhodopsina, estructura de rayos X, descriptores moleculares, farmacología, análisis multivariante, procedimiento integrado, diseño de fármacos asistido por ordenador, Computer-aided drug design, Integrated approach, Multivariate analysis, Pharmacology, Molecular descriptors, X-ray structure, Rhodopsin, Receptorome, Membrane, Antagonist, Agonist, Atypical antipsychotic drug, Typical antipsychotic drug, Side effects, Off-target, Target, Selectivity, Binding affinity, Molecular interactions, Binding site, Homology modeling, Docking, Multireceptor profile, Molecular interaction Field (MIF), Partial Least Squares (PLS), Principal Component Analysis (PCA), 3D Quantitave Structural-Activity-Relationship (3D, Schizophrenia, Benzolactam Derivatives, Benzofuranone Derivatives, Risperidone, Olanzapine, Clozapine, Ligand, Adrenergic receptors, Muscarinic receptors, Histamine receptors, Serotonin receptors, Dopamine receptors, beta2-Adrenergic receptor, D2 receptor, D3 receptor, 5-HT2A receptor, G protein-coupled receptors (GPCR)
Subjects
615 - Pharmacology. Therapeutics. Toxicology. Radiology
Publisher
Universitat Pompeu Fabra
