Polycomb group proteins Bmi1 and Ring1B are involved in cell plasticity and tumorigenesis of the pancreas

Martínez Romero, Carles

Polycomb group proteins Bmi1 and Ring1B are involved in cell plasticity and tumorigenesis of the pancreas

Document Type

Doctoral thesis
Published Version

Author

Martínez Romero, Carles

Director

Hernández Muñoz, Maria Inmaculada

Publication Date

2009-12-21

Citation

Martínez Romero, C. Polycomb group proteins Bmi1 and Ring1B are involved in cell plasticity and tumorigenesis of the pancreas. Universitat Pompeu Fabra; 2009. handle: http://hdl.handle.net/10803/7190

This citation was generated automatically.

Doctoral program

Programa de doctorat en Biomedicina

Abstract

L'adenocarcinoma ductal pancreàtic (PDAC) és un dels càncers més letals. Per tal de millorar el diagnòstic precoç, s'estan investigant les etapes inicials de la formació del càncer, com és el cas de les lesions preneoplàstiques, i es vol desxifrar l'origen cel·lular de la malaltia. Les proteïnes Polycomb constitueixen una família de silenciadors epigenètics que es troben en una varietat de tumors sòlids. La hipòtesi principal és que Polycomb pot estar participant en els processos preneoplàstics del pàncreas i en l'aparició i progressió del tumor. La expressió de Bmi1 i Ring1B fou analitzada durant el desenvolupament del pàncreas, en teixit pancreàtic de diferents models murins de la malaltia i en mostres humans de teixit pancreàtic. Es va dur a terme l'anàlisi del mecanisme de Bmi1 mitjançant models in vitro i induint la depleció de Bmi1. Bmi1 i Ring1B s'expressaren en precursors pancreàtics durant etapes primerenques del desenvolupament i en cèl·lules ductals i dels illots,<br/>però no en els acins, en el pàncrees adult. Bmi1 s'induí en cèl·lules acinars durant lesió aguda, en lesions metaplàstiques acinoductals, en neoplàsies intraepitelials pancreàtiques (PanIN) i en PDAC. Ring1B s'incrementà significativament en PanINs de grau alt i en PDAC. La disminució dels nivells de Bmi1 en la línia cel·lular acinar canvià l'expressió dels enzims digestius pancreàtics. Aquests resultats suggereixen que Bmi1 i Ring1B podrien estar contribuint de diferent manera en la progressió tumoral.
Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is one of the most lethal cancers. To improve early diagnosis, research efforts are focused in characterising early events of cancer formation like preneoplastic lesions and deciphering the cell origin of the malignancy. Polycomb proteins constitute a family of epigenetic silencers found in a variety of solid tumours. The main hypothesis is that Polycomb might play a role in preneoplastic states in the pancreas and in tumour development and progression. The expression of Bmi1 and RingB was analysed during pancreatic development, in pancreatic tissue from mouse models of disease and in human pancreatic tissue samples. Mechanistic insights of Bmi1 were performed using in vitro models and with induced Bmi1 depletion. Bmi1 and Ring1B were expressed in pancreatic exocrine precursors during early development and in ductal and islet cells, but not in acinar cells, in the adult pancreas. Bmi1 was induced in acinar cells during acute injury, in acinar-ductal metaplastic lesions, in pancreatic intraepithelial neoplasia (PanIN) and PDAC. In contrast, Ring1B was significantly increased in high-grade PanINs and in PDAC. Bmi1 knockdown in acinar cell line changed the expression of pancreatic digestive enzymes. These results suggest that Bmi1 and Ring1B could contribute differently to tumour development.

Keywords

embrió, rata, ratolí, humà, PDAC, tumor, Ring1B, Bmi1, Polycomb, epigenètica, cancer, ductal, acinar, Pàncrees, immunohistochemistry, primary culture, western blot, PCR, protein, DNA, RNA, knockdown, transdifferentiation, acinoductal, metaplasia, KRAS, PanIN, caerulein, pancreatitis, preneoplastic, embryo, rat, mouse, human, PDAC, tumour, Ring1B, Bmi1, Polycomb, epigenetics, cancer, ductal, acinar, Pancreas, preneoplàsic, pancreatitis, ceruleïna, PanIN, KRAS, metaplàsia, acinoductal, transdiferenciació, "knockdown", ARN, ADN, proteïna, PCR, western blot, cultiu primari, immunohistoquímica