Modelización molecular de los receptores de adenosina y sus ligandos en el marco de diseño de fármacos asistido por ordenador

Gutiérrez de Terán Castañón, Hugo

Modelización molecular de los receptores de adenosina y sus ligandos en el marco de diseño de fármacos asistido por ordenador

Document Type

Doctoral thesis
Published Version

Author

Gutiérrez de Terán Castañón, Hugo

Director

Sanz, Ferran

Publication Date

2004-05-03

Citation

Gutiérrez de Terán Castañón, H. Modelización molecular de los receptores de adenosina y sus ligandos en el marco de diseño de fármacos asistido por ordenador. Universitat Pompeu Fabra; 2004. handle: http://hdl.handle.net/10803/7075

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Doctoral program

Programa de doctorat en Biomedicina

Abstract

El objetivo de la presente tesis es el de aportar conocimiento sobre la bioquímica y la farmacología de los receptores de adenosina, así como entender las relaciones entre estructura química y actividad farmacológica de los ligandos existentes para estos receptores. Con este objetivo se han empleado distintas técnicas y metodologías del diseño de fármacos asistido por ordenador. Los resultados presentados en este trabajo incluyen: · El desarrollo de una estrategia original para la selección de una muestra que cubra adecuadamente la diversidad molecular existente en una base de datos de compuestos químicos · La construcción de un modelo de la región transmembrana del receptor A1 humano de adenosina, en el que se ha localizado y caracterizado un sitio de unión de agonistas compatible con los datos experimentales. · Predicciones teóricas de las energías de unión de ligandos, realizadas a partir de los complejos agonista-receptor predichos sobre el modelo mencionado, obteniendo un grado de acuerdo con los datos experimentales que resulta esperanzador
The goal of the present thesis is to gain knowledge about the biochemistry and pharmacology of adenosine receptors, as well as to understand structure-activity relationships for the existing ligands for this receptors. In order to achieve this goal, we have used several techniques and methodologies from the computer-aided drug design field. Results presented in this work include: · The development of an original strategy of selection of a maximum diversity sample that adequately covers the original molecular diversity contained in a compound database · The building of the transmembrane region of a human A1 adenosine receptor model. In such a model, an agonists binding site has been located and characterized, showing agreement with experimental data. · The resulting ligand-receptor complexes have been studied with computational approaches for the prediction of ligand-binding free energies. A nice correlation with experimental results was observed

Keywords

modelización molecular, exploración de acoplamiento de ligandos, receptores acoplados a proteína G, computer-aided drug design, docking exploration, G protein-coupled receptors, molecular diversity, adenosine, molecular modeling, diseño de fármacos asistido por ordenador, diversidad molecular, adenosina