Unravelling the epigenomic, transcriptomic and cognitive interplay in Down syndrome
Loading...
Document Type
Document Version
Author
Director
Dierssen, Mara
Tutor
Other authors
Publication Date
Pages
163 p.
Embargo date
License
Citation
Sierra Noguera, C. Unravelling the epigenomic, transcriptomic and cognitive interplay in Down syndrome. 2022. handle: http://hdl.handle.net/10803/673884
This citation was generated automatically.
Citation
Doctoral program
Programa de doctorat en Biomedicina
Abstract
The presence of an extra copy of Human Chromosome 21 (HSA21) in Down syndrome (DS) is one of the most complex genetic perturbations compatible with life and is the most common genetic cause of intellectual disability. Here, we performed the first comprehensive assessment of the cell-specific molecular changes that occur in the hippocampus of a mouse model of DS, Ts65Dn, by characterizing the transcriptome of tens of thousands of individual hippocampal neurons in parallel. This analysis revealed that the perturbations caused by the trisomy on the transcriptome are highly dependent on cellular identity, and led to the identification of genes, processes and cell composition alterations possibly involved in the DS pathogenetic mechanisms that were previously missed in bulk studies. Among them, we have unveiled the involvement of the long non-coding RNA gene Snhg11, specifically downregulated in the trisomic dentate gyrus, in adult neurogenesis and hippocampal-dependent cognitive phenotypes. We also identified a disruption of chromatin state that could contribute to the observed genome-wide transcriptional alterations and interfere with the patterns of gene expression required for memory formation. In particular, we found a marked decrease of the global histone acetylation levels in the trisomic hippocampus accompanied by a decrease of chromatin accessibility at gene promoters. Importantly, administering trisomic mice with a histone deacetylase inhibitor (HDACi) rescued histone hypoacetylation and restored expression of the memory-related Arc gene upon learning. In line with these results, the administration of HDACi also led to a total recovery of long-term recognition memory in trisomic mice.
La trisomia del cromosoma humà 21 (HSA21), causa de la síndrome de Down (SD), és una de les alteracions genètiques més complexes compatibles amb la vida i és la causa genètica més comuna de la discapacitat intel·lectual. Per superar aquesta limitació, hem realitzat la primera avaluació exhaustiva dels canvis moleculars específics de cada tipus cel·lular que es produeixen a causa de la trisomia a l’hipocamp d’un model muri de la SD. Amb aquest objectiu, hem caracteritzat el transcriptoma de desenes de milers de neurones de l'hipocamp de ratolins wild-type i trisòmics. Aquesta anàlisi va revelar que les pertorbacions del transcriptoma causades per la trisomia depenen molt de la identitat de cada tipus cel·lular i ens han permès identificar gens, processos i alteracions de la composició cel·lular possiblement implicats en els mecanismes patogenètics de la SD que fins ara havien estat ignorats. Entre ells, hem descobert la implicació del long non-coding RNA Snhg11, que es troba reduït específicament al gir dentat dels ratolins trisòmics, a la neurogènesi adulta i als fenotips cognitius dependents de l'hipocamp. També hem identificat alteracions a l’estat de la cromatina que podrien contribuir a les alteracions transcripcionals observades a la SD i que podrien interferir amb els patrons d’expressió gènica que són necessaris per a la formació de la memòria. En particular, hem trobat una disminució significativa dels nivells globals d’acetilació de les histones a xviii l’hipocamp trisòmic, que és acompanyada per una disminució de l’accessibilitat de la cromatina als promotors dels gens. És important destacar que hem demostrat que l’administració d’un inhibidor de les deacetilases d’histones (HDACi) és suficient per recuperar aquesta manca d’acetilació i que també porta a una recuperació de l’expressió gènica associada a l’aprenentatge. D’acord amb aquests resultats, l’administració del HDACi també va comportar una recuperació total de la memòria de reconeixement a llarg termini als animals trisòmics tractats.
La trisomia del cromosoma humà 21 (HSA21), causa de la síndrome de Down (SD), és una de les alteracions genètiques més complexes compatibles amb la vida i és la causa genètica més comuna de la discapacitat intel·lectual. Per superar aquesta limitació, hem realitzat la primera avaluació exhaustiva dels canvis moleculars específics de cada tipus cel·lular que es produeixen a causa de la trisomia a l’hipocamp d’un model muri de la SD. Amb aquest objectiu, hem caracteritzat el transcriptoma de desenes de milers de neurones de l'hipocamp de ratolins wild-type i trisòmics. Aquesta anàlisi va revelar que les pertorbacions del transcriptoma causades per la trisomia depenen molt de la identitat de cada tipus cel·lular i ens han permès identificar gens, processos i alteracions de la composició cel·lular possiblement implicats en els mecanismes patogenètics de la SD que fins ara havien estat ignorats. Entre ells, hem descobert la implicació del long non-coding RNA Snhg11, que es troba reduït específicament al gir dentat dels ratolins trisòmics, a la neurogènesi adulta i als fenotips cognitius dependents de l'hipocamp. També hem identificat alteracions a l’estat de la cromatina que podrien contribuir a les alteracions transcripcionals observades a la SD i que podrien interferir amb els patrons d’expressió gènica que són necessaris per a la formació de la memòria. En particular, hem trobat una disminució significativa dels nivells globals d’acetilació de les histones a xviii l’hipocamp trisòmic, que és acompanyada per una disminució de l’accessibilitat de la cromatina als promotors dels gens. És important destacar que hem demostrat que l’administració d’un inhibidor de les deacetilases d’histones (HDACi) és suficient per recuperar aquesta manca d’acetilació i que també porta a una recuperació de l’expressió gènica associada a l’aprenentatge. D’acord amb aquests resultats, l’administració del HDACi també va comportar una recuperació total de la memòria de reconeixement a llarg termini als animals trisòmics tractats.
Keywords
Down syndrome, Neuroepigenetics, Single-cell, Transcriptomics, Chromatin, Síndrome de Down, Neuroepigenètica, Single-cell, Transcriptòmica, Cromatina
Subjects
616.8 - Neurology. Neuropathology. Nervous system
