Regulation of T cell fates by the transcription factor NFAT5 in different microenvironments
Loading...
Document Type
Document Version
Author
Director
Aramburu, José (Aramburu Beltrán)
Tutor
Other authors
Publication Date
Pages
168 p.
Embargo date
Citation
Alberdi Ibarzabal, M. Regulation of T cell fates by the transcription factor NFAT5 in different microenvironments. Universitat Pompeu Fabra; 2015. handle: http://hdl.handle.net/10803/481990
This citation was generated automatically.
Citation
Doctoral program
Programa de doctorat en Biomedicina
Abstract
CD4+ T cells can adopt specific functional programs in response to changes in microenvironment variables, such as cytokine availability, cell-to-cell contacts and stress conditions. It has been described that the elevation of the extracellular concentrations of sodium can stimulate T cells to enhance the expression of diverse cytokines and receptors, some of which are regulated by the transcription factor NFAT5. NFAT5 is a general regulator of osmotic stress responses in mammals, although it also has hypertonicity-independent roles, such as in the regulation of thymocyte development and the activation of macrophages by Toll-like receptors. Here we have used mice that lack NFAT5 specifically in T cells to analyze the involvement of NFAT5 in the acquisition of polarized functions in T cells when they are activated in osmostress conditions and in the absence of hypertonicity. We describe that exposure of CD4+ T cells to hypertonic stress during stimulation with signals that mimic their T cell receptor enhances the expression of various genes associated with a T helper 17 (Th17) polarization profile, and analyze the role of NFAT5 and the Th17 master transcription factor ROR-γt in the hypertonicity-induced Th17 bias. We have also explored the potential relevance of NFAT5 as a regulator of pathogenic T cell responses in vivo in an experimental mouse model of inflammatory disease. Altogether, our results indicate that NFAT5 can modulate T cell polarization in different microenvironments, and that this capability may play a relevant role in inflammatory responses in vivo.
Les cèl·lules T CD4+ poden adoptar programes funcionals diferents com a resposta a canvis en l’entorn com ara la disponibilitat de citocines, contactes entre cèl·lules i condicions d’estrès. Per exemple, s’ha descrit que un increment en la concentració extracel·lular de sodi promou en les cèl·lules T l’augment de l’expressió de gens que codifiquen per citocines i receptors, alguns dels quals són regulats pel factor de transcripció NFAT5. Aquesta proteïna és un regulador general de la resposta a l’estrès osmòtic en mamífers, encara que també té un paper en la regulació del desenvolupament dels timòcits i l’activació de receptors de tipus Toll en macròfags. En aquest estudi hem fet servir ratolins que no expressen NFAT5 en les cèl·lules T per tal d’analitzar quin és el paper d’aquest factor de transcripció en la polarització de les cèl·lules T activades en condicions isotòniques o d’estrès osmòtic. Hem descrit que l’exposició de les cèl·lules T CD4+ a estrès hipertònic durant la seva activació mitjançant l’estimulació del receptor de cèl·lules T, augmenta l’expressió de gens associats al perfil de polarització Th17. Hem analitzat el paper de l’NFAT5 i del factor de transcripció que regula la diferenciació de les cèl·lules Th17, el ROR-γt, en la polarització a cèl·lules Th17 induïda per hipertonicitat. També hem explorat el paper de l’NFAT5 en la resposta in vivo de les cèl·lules T en un model experimental de malaltia inflamatòria murina. En resum, els nostres resultats indiquen que l’NFAT5 pot modular la polarització de cèl·lules T en diferents microambients, i que aquesta capacitat pot jugar un paper important en respostes inflamatòries in vivo.
Les cèl·lules T CD4+ poden adoptar programes funcionals diferents com a resposta a canvis en l’entorn com ara la disponibilitat de citocines, contactes entre cèl·lules i condicions d’estrès. Per exemple, s’ha descrit que un increment en la concentració extracel·lular de sodi promou en les cèl·lules T l’augment de l’expressió de gens que codifiquen per citocines i receptors, alguns dels quals són regulats pel factor de transcripció NFAT5. Aquesta proteïna és un regulador general de la resposta a l’estrès osmòtic en mamífers, encara que també té un paper en la regulació del desenvolupament dels timòcits i l’activació de receptors de tipus Toll en macròfags. En aquest estudi hem fet servir ratolins que no expressen NFAT5 en les cèl·lules T per tal d’analitzar quin és el paper d’aquest factor de transcripció en la polarització de les cèl·lules T activades en condicions isotòniques o d’estrès osmòtic. Hem descrit que l’exposició de les cèl·lules T CD4+ a estrès hipertònic durant la seva activació mitjançant l’estimulació del receptor de cèl·lules T, augmenta l’expressió de gens associats al perfil de polarització Th17. Hem analitzat el paper de l’NFAT5 i del factor de transcripció que regula la diferenciació de les cèl·lules Th17, el ROR-γt, en la polarització a cèl·lules Th17 induïda per hipertonicitat. També hem explorat el paper de l’NFAT5 en la resposta in vivo de les cèl·lules T en un model experimental de malaltia inflamatòria murina. En resum, els nostres resultats indiquen que l’NFAT5 pot modular la polarització de cèl·lules T en diferents microambients, i que aquesta capacitat pot jugar un paper important en respostes inflamatòries in vivo.
Keywords
CD4+T cells, NFAT5, T cell differentiation, Cèl·lules T CD4, Colitis, Diferenciació de cèl·lules T, Estrès osmòtic, Osmotic stress
Subjects
576 - Cellular and subcellular biology. Cytology
Publisher
Universitat Pompeu Fabra
