Study of alternative approaches to modulate the endocannabinoid system : focus on memory and motor coordination

Martínez Torres, Sara

Study of alternative approaches to modulate the endocannabinoid system : focus on memory and motor coordination

Document Type

Doctoral thesis
Published Version

Author

Martínez Torres, Sara

Director

Ozaita, Andres
Maldonado, Rafael

Publication Date

2019-12-12

Pages

308 p.

Citation

Martínez Torres, S. Study of alternative approaches to modulate the endocannabinoid system : focus on memory and motor coordination. Universitat Pompeu Fabra; 2019. handle: http://hdl.handle.net/10803/668517

This citation was generated automatically.

Doctoral program

Programa de doctorat en Biomedicina

Abstract

The endocannabinoid system (ECS) is an endogenous neuromodulatory system widely expressed in the central nervous system and peripheral organs, where it fine-tunes numerous physiological functions. The ECS is under study as a therapeutic target, but its pharmacological modulation may trigger unwanted adverse effects due to its widespread distribution. Using novel pharmacological approaches in mice we studied particular outcomes of targeting the ECS and its associated intracellular signaling pathways. Specifically, we identified the peripheral ECS as a relevant modulator of memory persistence in wildtype mice and in a mouse model of fragile X syndrome. Additionally, we revealed the sensitivity of a dual mTOR inhibitor to prevent the amnesic-like effects of Δ9-tetrahydrocannabinol. Finally, we discovered a paradoxical inflammatory effect restricted to the cerebellar area due to the increase in endocannabinoid tone. The multifaceted responses of systemic ECS modulation reveal the complexity that should be systematically considered in order to better profit its therapeutic potential.
El sistema endocannabinoid (SEC) és un sistema neuromodulator endògen que es troba àmpliament expressat tant en el sistema nerviós central com en els òrgans de la periferia, on regula varies funcions fisiològiques. El SEC s’ha proposat com a diana terapèutica, però la seva modulació farmacològica pot desencadenar efectes adversos centrals degut a la seva distribució generalitzada i diversitat de funcions. Aquesta tesi se centra en l’estudi dels efectes de la modulació del SEC i les seves vies de senyalització intracel·lular mitjançant noves aproximacions farmacològiques. Concretament, hem identificat el SEC perifèric com a un modulador important de la persistència de la memòria en ratolins genotípicament controls i en un model ratolí de la síndrome del cromosoma X fràgil. També hem identificat la sensibilitat d’un inhibidor dual de la via de senyalització mTOR per prevenir els efectes deleteris del Δ9-tetrahydrocannabinol sobre la memòria. Finalment, hem descobert un efecte inflamatori paradoxal al cerebel, resultat d’augmentar el to endocannabinoid. En general, mitjançant un enfocament multidisciplinari hem demostrat respostes complexes polivalents de la modulació del SEC que s’haurien de considerar de forma sistèmica per tal de poder aprofitar millor el seu potencial terapèutic.

Keywords

Endocannabinoid system, Memory, Motor coordination, Neuroinflammation, Fragile X syndrome, Sistema endocannabinoid, Memòria, Coordinació motora, Neuroinflamació, Síndrome del cromosoma X fràgil