Clinical and toxicological significance of the involvement of the cytocrhome p450 system in the metabolism of 3,4-methylenedioxymethamphetamine

O'Mahony, Brian

Clinical and toxicological significance of the involvement of the cytocrhome p450 system in the metabolism of 3,4-methylenedioxymethamphetamine

Document Type

Doctoral thesis
Published Version

Author

O'Mahony, Brian

Director

Torre Fornell, Rafael de la

Publication Date

2008-11-17

Citation

O'Mahony, B. Clinical and toxicological significance of the involvement of the cytocrhome p450 system in the metabolism of 3,4-methylenedioxymethamphetamine. Universitat Pompeu Fabra; 2008. handle: http://hdl.handle.net/10803/7209

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Doctoral program

Programa de doctorat en Biomedicina

Abstract

La 3,4-metilenodioximetanfetamina (MDMA, éxtasis) es una anfetamina sustituida de consumo frecuente y abusivo. La enzima principal que participa en el metabolismo de fase I de la MDMA, la isoforma 2D6 (CYP2D6) del citocromo P450, resulta también inhibida por la MDMA. Además, ésta es a la vez metabolizada por otras isoformas de CYP, por ejemplo la CYP1A2. La contribución de esta enzima y los posibles cambios en su actividad tras una administración de MDMA nunca han sido estudiados in-vivo. En consecuencia, se realizó un ensayo clínico donde los marcadores, dextrometorfano y cafeína se administraron tras una dosis oral de MDMA. En base a la farmacocinética de ambos marcadores se evaluaron posibles cambios en la actividad de las enzimas. En base al ratio metabólico urinario de dextrometorfano i dextrorfano (MR) se calculó la vida-media de degradación de CYP2D6. Tras una dosis de MDMA, el Cmax i AUC del dextrometorfano aumentó aproximadamente 10 veces con la correspondiente disminución en los parámetros farmacocineticos de dextrorfano. Se aumentó el MR casi 100 veces después de una dosis de MDMA, con un 67% de los sujetos superando la antimoda de 0.3 para la asignación del fenotipo de metabolizador lento de CYP2D6. La actividad de CYP2D6 se recuperó después de 10 días con una vida media de degradación de CYP2D6 de 46.6 h. La farmacocinética de la cafeína y sus metabolitos no fue afectada por la MDMA. Se debería avisar los consumidores de MDMA de las consecuencias de tal inhibición. A pesar de que hay muchas evidencias en animales sugiriendo que el MDMA es una neurotoxina serotonergica, todavía hay mucho debate sobre cuál es la causa de estos cambios cerebrales a largo plazo. La investigación apunta a la producción excesiva de especies reactivos de oxigeno (ROS) en el cerebro después de la administración de MDMA. La MDMA induce hipertermia, la liberación excesiva de dopamina cerebral y lleva a la desregulación energética del metabolismo. Conjuntamente, el metabolismo de MDMA produce un catecol reactivo, cuyos productos causan neurotoxicidad serotonergica en ratas. Cualquiera de los factores anteriores podrían ser la causa de la excesiva producción de ROS y los consecuentes cambios serotonergicos. A tenor de estas hipótesis, se investigó si diferentes temperaturas corporales afectarían el metabolismo de MDMA. Se administró MDMA a ratas a tres temperaturas ambientales distintas con el fin de prevenir o exacerbar la hipertermia inducida por MDMA. Se determinaron las concentraciones plasmáticas de MDMA y sus metabolitos principales durante las 6 h posteriores a la administración de la droga. Después de siete días, se sacrificaron los animales y se determinaron las cantidades de índoles cerebral. La administración de MDMA a 15ºC bloqueó la respuesta hipertermica y la disminución a largo plazo de 5-HT encontrada en ratas administradas a 21.5 ºC. A 15ºC, las concentraciones plasmáticas de MDMA aumentaron significativamente mientras que las concentraciones de sus metabolitos disminuyeron en comparación con ratas administradas a 21.5ºC. En contraste, la hipertermia y las deficiencias de indoles fueron exacerbadas en ratas tratadas a 30ºC. Se observó que las concentraciones plasmáticas de metabolitos de MDMA aumentaron significativamente en estos animales. La depleción a largo plazo de 5-HT no estuvo potenciada por la perfusión intrastriatal de MDMA después de una dosis sistémica de MDMA. Además, la interferencia del metabolismo de MDMA con la administración del inhibidor de catecol-o-metiltransferasa, entacapona, potenció la neurotoxicidad de MDMA, indicando que los metabolitos que son sustratos para este enzima podrían contribuir a la neurotoxicidad. Estos resultados tienen implicaciones tanto con el papel de la temperatura en el mecanismo del desarrollo de la neurotoxicidad del MDMA como en el abuso en humanos donde la hipertermia esta asociado con casos de toxicidad aguda. Se ha sugerido también que la causa de la depleción de 5-HT por MDMA es debido a un aumento de niveles de tirosina en el cerebro, cuyo hidroxilación no enzimática conduce a la formación de radicales libres derivados de la dopamina. En consecuencia, se propuso que el metabolismo de MDMA en compuestos pro-oxidantes fuera el paso limitante del proceso. En una serie de experimentos se encontraron niveles más altos de hipertermia aguda, concentraciones plasmáticas de tirosina, MDMA y sus metabolitos después de una dosis toxica de MDMA (15 mg/kg i.p.) versus una dosis no-toxica (7.5 mg/kg i.p.). La administración de una dosis no-toxica de MDMA (7.5 mg/kg i.p.) en conjunto con L-tirosina (0.2 mmol/kg i.p.) produció un aumento similar de niveles de tirosina en el suero con los niveles encontrados tras una dosis toxica de MDMA, sin embargo, los niveles de 5-HT cerebral permanecieron en niveles normales. Una dosis no-toxica de MDMA en combinación con una dosis alta de tirosina (0.5 mmol/kg i.p.) causó depleciones a largo plazo en ratas administradas a 21.5ºC pero no a 15ºC, condiciones conocidas por disminuir el metabolismo de MDMA. Al mismo tiempo, la perfusión estriatal de MDMA en combinación con tirosina (0.5 mmol/kg i.p.) en ratas hipertermicas no causaron depleciones de 5-HT. En contraste, se observaron reducciones significativas en 5-HT cerebral tras la administración de una dosis no-toxica de MDMA en ratas en condiciones de hipertermia en combinación con entacapona o acivisina, compuestos capaces de interferir con el metabolismo de MDMA o aumentar la disponibilidad de sus metabolitos en el cerebro, respectivamente. En conjunto estos datos indican que a pesar de que la tirosina y la hipertermia pueden contribuir a la neurotoxicidad inducida por la MDMA, el metabolismo de la droga parece ser el paso limitante.