Clustering of somatic mutations across cancer genomes

Arnedo Pac, Claudia Rosario

Clustering of somatic mutations across cancer genomes

Document Type

Doctoral thesis
Published Version

Author

Arnedo Pac, Claudia Rosario

Director

López Bigas, Núria
González Pérez, Abel

Publication Date

2022-12-15

Pages

245 p.

License

Citation

Arnedo Pac, C. Clustering of somatic mutations across cancer genomes. Universitat Pompeu Fabra; 2022. handle: http://hdl.handle.net/10803/687381

This citation was generated automatically.

Doctoral program

Programa de doctorat en Biomedicina

Abstract

Sequencing of cancer genomes reveals the story of mutational events shaping the distribution of somatic mutations across the nucleotide sequence. A particular pattern of such distribution, mutational clustering, can inform about the genomic elements driving tumour development as well as localised mutational processes acting under neutrality. Herein, we developed OncodriveCLUSTL, a new method to identify coding and non-coding cancer drivers on any species based on clustering signals, which shows a good performance individually and in combination with others. Secondly, we have systematically analysed the mutational processes underlying the formation of passenger hotspots across cancer genomes. We found mutational signatures 1 and 17 had the highest propensity to form hotspots among common mutational processes and identified different factors playing a role in it. Still, a large part of hotspot propensity remained unexplained, highlighting the need for identifying the complete set of mutational processes underlying hotspots formation to accurately measure neutral mutagenesis.
Les seqüències dels genomes del càncer ens informen sobre els mecanismes responsables de la distribució de mutations somàtiques al llarg del genoma. Mitjançant les aglomeracions de mutacions somàtiques o “clustering”, podem detectar elements genòmics sota selecció positiva en càncer, anomenats “drivers”, així com processos mutacionals localitzats que actuen sota evolució neutral. En aquest treball hem desenvolupat OncodriveCLUSTL, un nou mètode basat clustering per identificar drivers codificants i no codificants al genoma humà i d’altres espècies, que mostra un bon rendiment individualment i en combinació amb altres. En segon lloc, hem dut a terme una anàlisi sistemàtica dels processos mutacionals que generen posicions amb mutacions recurrents o “hotspots”. Hem trobat que les firmes mutacionals 1 i 17 són les més propenses a formar hotspots i hem identificat diferents factors que hi juguen un paper. Tot i així, una gran part d’aquesta tendència encara no es pot explicar, fet que posa de manifest la necessitat d’identificar el conjunt complet de processos mutacionals responsables de la formació de hotspots per mesurar amb precisió la mutagènesi sota neutralitat.

Keywords

Cancer genomics, Somatic mutations, Mutational processes, Mutational clustering, Mutational hotspots, Genòmica del càncer, Mutacions somàtiques, Processos mutacionals, Aglomeracions mutacionals, Hotspots mutacionals