Role of DYRK1A in the development of the cerebral cortex : Implication in Down Syndrome
Loading...
Document Type
Document Version
Author
Director
Arbonés de Rafael, Maria Lourdes
Tutor
Other authors
Publication Date
Pages
256 p.
Embargo date
Citation
Najas Sales, S. Role of DYRK1A in the development of the cerebral cortex : Implication in Down Syndrome. Universitat Pompeu Fabra; 2014. handle: http://hdl.handle.net/10803/380895
This citation was generated automatically.
Citation
Doctoral program
Programa de doctorat en Biomedicina
Abstract
In this work we have assessed the possible contribution of the human chromosome-21 gene DYRK1A in the developmental cortical alterations associated with Down Syndrome using the mBACTgDyrk1a mouse, which carries 3 copies of Dyrk1a, and a trisomic model of the syndrome, the Ts65Dn mouse. We show that trisomy of Dyrk1a changes the cell cycle parameters of dorsal telencephalic radial glial (RG) progenitors and the division mode of these progenitors leading to a deficit in glutamatergic neurons that persist until the adulthood. We demonstrate that Dyrk1a is the triplicated gene that causes the deficit in early-born cortical glutamatergic neurons in Ts65Dn mice. Moreover, we provide evidences indicating that DYRK1A-mediated degradation of Cyclin D1 is the underlying mechanism of the cell cycle defects in both, mBACTgDyrk1a and Ts65Dn dorsal RG progenitors. Finally, we show that early neurogenesis is enhanced in the medial ganglionic eminence of mBACTgDyrk1a embryos resulting in an altered proportion of particular cortical GABAergic neuron types. These results indicate that the overexpression of DYRK1A contributes significantly to the formation of the cortical circuitry in Down syndrome.
En aquest treball s'ha avaluat la possible contribució del gen DYRK1A, localitzat en el cromosoma humà 21, en les alteracions del desenvolupament de l’escorça cerebral associades a la Síndrome de down (SD) mitjançant l’estudi de dos models murins: el ratolí mBACTgDyrk1a, el qual conté 3 còpies de Dyrk1a, i el ratolí Ts65Dn, un dels models trisòmics de la SD més ben caracteritzats. Els nostres resultats mostren que la trisomia de Dyrk1A altera alguns paràmetres del cicle cel•lular i el tipus de divisió dels progenitors neurals del telencèfal dorsal, donant lloc a un dèficit de neurones glutamatèrgiques que persisteix fins l’edat adulta. Hem demostrat que Dyrk1a és el gen triplicat responsable del dèficit inicial en la generació de neurones glutamatèrgiques corticals observat en el ratolí Ts65Dn. A més a més, hem proporcionat evidències de que la degradació de Ciclina D1 induïda per DYRK1A és el mecanisme molecular subjacent a les alteracions de cicle cel•lular observades en els progenitors neuronals dels embrions mBACTgDyrk1a i Ts65Dn. Per altra banda, hem demostrat que la neurogènesis inicial està incrementada en l’eminència ganglionar medial dels embrions mBACTgDyrk1a, fet que altera la proporció de subtipus específics d’interneurones GABAèrgiques en l’escorça cerebral adulta. En conclusió, els nostres resultats indiquen que la sobreexpressió de DYRK1A contribueix significativament a la formació dels circuits cortical en la SD.
En aquest treball s'ha avaluat la possible contribució del gen DYRK1A, localitzat en el cromosoma humà 21, en les alteracions del desenvolupament de l’escorça cerebral associades a la Síndrome de down (SD) mitjançant l’estudi de dos models murins: el ratolí mBACTgDyrk1a, el qual conté 3 còpies de Dyrk1a, i el ratolí Ts65Dn, un dels models trisòmics de la SD més ben caracteritzats. Els nostres resultats mostren que la trisomia de Dyrk1A altera alguns paràmetres del cicle cel•lular i el tipus de divisió dels progenitors neurals del telencèfal dorsal, donant lloc a un dèficit de neurones glutamatèrgiques que persisteix fins l’edat adulta. Hem demostrat que Dyrk1a és el gen triplicat responsable del dèficit inicial en la generació de neurones glutamatèrgiques corticals observat en el ratolí Ts65Dn. A més a més, hem proporcionat evidències de que la degradació de Ciclina D1 induïda per DYRK1A és el mecanisme molecular subjacent a les alteracions de cicle cel•lular observades en els progenitors neuronals dels embrions mBACTgDyrk1a i Ts65Dn. Per altra banda, hem demostrat que la neurogènesis inicial està incrementada en l’eminència ganglionar medial dels embrions mBACTgDyrk1a, fet que altera la proporció de subtipus específics d’interneurones GABAèrgiques en l’escorça cerebral adulta. En conclusió, els nostres resultats indiquen que la sobreexpressió de DYRK1A contribueix significativament a la formació dels circuits cortical en la SD.
Keywords
Down Syndrome, Ts65Dn mouse, Brachycephaly, Cerebral cortex, Glutamatergic neurons, GABAergic interneurons, Development, Dorsal telencephalon, Medial ganglionic eminence, Neurogenesis, DYRK1A, mBACTgDyrk1a mouse, Radial glial progenitors, Intermediate progenitor, Assymetirc division, Cell cycle, Cyclin D1, G1 phase, Síndrome de Down, Ratolí Ts65Dn, Braquicefàlia, Escorça cerebral, Neurones glutamatèrgiques, Neurones GABAèrgiques, Telencèfal dorsal, Eminència ganglionar medial, Neurogènesi, DYRK1A, Ratolí mBACTgDyrk1a, Progenitors Glia radial, Progenitors intermitjos, Divisió assimètrica, Cicle cel·lular, Ciclina D1
Subjects
616.8 - Neurology. Neuropathology. Nervous system
Publisher
Universitat Pompeu Fabra
