Analysis of genetic variation in microrna-mediated regulation and the susceptibility to anxiety disorders

Muiños Gimeno, Margarita

Analysis of genetic variation in microrna-mediated regulation and the susceptibility to anxiety disorders

Document Type

Doctoral thesis
Published Version

Author

Muiños Gimeno, Margarita

Director

Espinosa Parrilla, Yolanda

Publication Date

2009-12-18

Citation

Muiños Gimeno, M. Analysis of genetic variation in microrna-mediated regulation and the susceptibility to anxiety disorders. Universitat Pompeu Fabra; 2009. handle: http://hdl.handle.net/10803/7192

This citation was generated automatically.

Doctoral program

Programa de doctorat en Biomedicina

Abstract

We have investigated genetic variation in microRNA-mediated regulation as a susceptibility factor for anxiety disorders following two different approaches. We first studied two isoforms of the candidate gene NTRK3 by re-sequencing its different 3'UTRs in patients with Panic (PD) and Obsessive Compulsive disorders (OCD) as well as controls. Two rare variants that altered microRNA-mediated regulation were identified in PD. Conversely, association of a common SNP with OCD hoarding subtype was found. Moreover, we have also studied a possible involvement of microRNAs in anxiety disorders. Consequently, we have analysed the genomic organisation and genetic variation of miRNA-containing regions to construct a panel of SNPs for association analysis. Case-control studies revealed several associations. However, it is worth remarking the associations of miR-22 and miR-488 with PD; two microRNAs for which functional assays and transcriptome analysis after microRNA overexpression showed significant repression of a subset of genes involved in physiological pathways linked to PD development.
Hem investigat la variació genètica a la regulació mediada per microRNAs com a factors de susceptibilitat pels trastorns d'ansietat seguint dues aproximacions diferents. Primer vam estudiar dues isoformes del gen candidat NTRK3 mitjançant la reseqüenciació dels seus diferents 3'UTRs a pacients de pànic (TP), a pacients amb trastorn obsessiu compulsiu (TOC) i a controls. Dues variants rares que alteren la regulació mediada per microRNAs foren identificades per TP. D'altra banda, es trobà associació d'un SNP comú amb el subtipus acumulador de TOC. A més, també hem estudiat la possible implicació dels microRNAs als trastorns d'ansietat. Conseqüentment, hem analitzat l'organització genòmica i la variació genètica a regions que contenen microRNAs per construir un panell d'SNPs per fer anàlisis d'associació. Els estudis cas-control van revelar algunes associacions. Tanmateix, val la pena destacar les associacions del miR-22 i el miR-488 amb TP; dos microRNAs pels quals assajos funcionals i anàlisis de transcriptoma després de la seva sobreexpressió han mostrat una repressió significativa d'un grup de gens implicats en vies fisiològiques lligades al desenvolupament del TP.

Keywords

isoforma, anàlisi de transcriptoma, PCR, assaig de luciferasa, variant comuna, variant rara, reseqüenciar, estudis d'associació, poly-miRTS, trastorn obsessiu-compulsiu, trastorn de pànic, trastorn d'ansietat, variació genètica intraespecífica, SNP, NTRK3, gen candidat, element regulador, microRNA, variació genòmica, desordres poligènics, trets complexes, isoform, transcriptome analysis, PCR, luciferase assay, common variant, rare variant, re-sequencing, association studies, poly-miRTS, obsessive-compulsive disorder, panic disorder, anxiety disorder, genetic variation within species, SNP, NTRK3, candidate gene, regulatory element, microRNA, genome variation, polygenic disorders, complex traits