MET and epithelial to mesenchymal transition as novel targets in small cell lung cancer
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Author
Director
Albanell Mestres, Joan
Arriola, Edurne
Arriola, Edurne
Tutor
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Publication Date
Pages
237 p.
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Citation
Cañadas Castillo, I. MET and epithelial to mesenchymal transition as novel targets in small cell lung cancer. Universitat Pompeu Fabra; 2013. handle: http://hdl.handle.net/10803/128576
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Doctoral program
Programa de doctorat en Biomedicina
Abstract
Small cell lung carcinoma (SCLC) is a highly lethal disease due to its chemorefractory nature after first line treatment. The mechanisms to overcome this resistance have remained elusive to tackle up to date. MET is a transmembrane tyrosine kinase receptor and its activation is associated with increased motility, migration and invasion in cancer cells. MET is activated in several tumour types and has been linked to patient prognosis. MET activation by its natural ligand Hepatocyte Growth Factor (HGF) has been involved in Epithelial to Mesenchymal Transition (EMT), a process by which cells decrease adhesion, lose polarity, acquire the ability to migrate and invade surrounding tissue. EMT is also associated with resistance to anticancer agents. We hypothesized that HGF-induced EMT would explain resistance to chemotherapy in SCLC and that MET inhibitors could revert this phenomenon. In our work we demonstrated that HGF-induced MET activation in SCLC cells resulted in a more aggressive phenotype. In human SCLC we demonstrated in two independent series that MET phosphorylation was associated with poor prognosis. In preclinical models we observed that MET activation by HGF induced EMT that resulted in chemoresistance in vitro and in vivo. MET inhibition was able to block or reverse this process and resensitized cells to chemotherapy. Mesenchymal markers in human SCLC specimens were associated with MET activation, predicted a worse survival and were upregulated in chemorefractory disease. Finally, increased HGF serum levels in SCLC patients correlated with higher risk of death. These results suggest that the use of MET inhibitors in combination with chemotherapy as a therapeutic approach in the MET-activated subpopulation of SCLC merits further investigation.
El Cáncer de Pulmón de Célula Pequeña (CPCP) es una enfermedad altamente letal debido a su naturaleza quimiorefractaria después del tratamiento de primera línea. Los mecanismos para derrotar estar quimioresistencia han fracasado hasta la fecha. MET es un receptor de membrana tirosina cinasa y su activación está asociada a una incrementada motilidad, migración e invasión en células tumorales. MET está activado en diversos tipos tumorales y está asociado al pronóstico de los pacientes. La activación de MET mediante su ligando natural “Factor de Crecimiento Hepatocitario” (HGF) ha estado involucrado en la Transición Epitelio- Mesenquimal (EMT), un proceso mediante el cual las células disminuyen su adhesión, pierden la polaridad, adquieren la habilidad de migrar e invaden los tejidos adyacentes. La EMT está también asociada a la resistencia a agentes antitumorales. Nuestra hipótesis es que la EMT inducida por HGF explicaría la resistencia a la quimioterapia en el CPCP y que los inhibidores de MET podrían revertir este fenómeno. En nuestro trabajo demostramos que la activación de MET inducida por HGF en líneas celulares de CPCP dio lugar a un fenotipo más agresivo. En dos series independientes de CPCP humano demostramos que la fosforilación de MET estaba asociada a un peor pronóstico. En modelos preclínicos observamos que la activación de MET mediante HGF indujo la EMT, dando lugar a quimioresistencia in vitro e in vivo. La inhibición de MET fue capaz de bloquear o revertir este proceso, sensibilizando las células tumorales a la quimioterapia. Los marcadores mesenquimales en muestras humanas de CPCP se asociaron a activación de MET, prediciendo una peor supervivencia. Además, la expresión de estos marcadores estaba incrementada en la enfermedad quimiorefractaria. Estos resultados sugieren que el uso de inhibidores de MET en combinación con quimioterapia como una aproximación terapéutica en la subpoblación de pacientes de CPCP con activación de MET merece una investigación más extensa.
El Cáncer de Pulmón de Célula Pequeña (CPCP) es una enfermedad altamente letal debido a su naturaleza quimiorefractaria después del tratamiento de primera línea. Los mecanismos para derrotar estar quimioresistencia han fracasado hasta la fecha. MET es un receptor de membrana tirosina cinasa y su activación está asociada a una incrementada motilidad, migración e invasión en células tumorales. MET está activado en diversos tipos tumorales y está asociado al pronóstico de los pacientes. La activación de MET mediante su ligando natural “Factor de Crecimiento Hepatocitario” (HGF) ha estado involucrado en la Transición Epitelio- Mesenquimal (EMT), un proceso mediante el cual las células disminuyen su adhesión, pierden la polaridad, adquieren la habilidad de migrar e invaden los tejidos adyacentes. La EMT está también asociada a la resistencia a agentes antitumorales. Nuestra hipótesis es que la EMT inducida por HGF explicaría la resistencia a la quimioterapia en el CPCP y que los inhibidores de MET podrían revertir este fenómeno. En nuestro trabajo demostramos que la activación de MET inducida por HGF en líneas celulares de CPCP dio lugar a un fenotipo más agresivo. En dos series independientes de CPCP humano demostramos que la fosforilación de MET estaba asociada a un peor pronóstico. En modelos preclínicos observamos que la activación de MET mediante HGF indujo la EMT, dando lugar a quimioresistencia in vitro e in vivo. La inhibición de MET fue capaz de bloquear o revertir este proceso, sensibilizando las células tumorales a la quimioterapia. Los marcadores mesenquimales en muestras humanas de CPCP se asociaron a activación de MET, prediciendo una peor supervivencia. Además, la expresión de estos marcadores estaba incrementada en la enfermedad quimiorefractaria. Estos resultados sugieren que el uso de inhibidores de MET en combinación con quimioterapia como una aproximación terapéutica en la subpoblación de pacientes de CPCP con activación de MET merece una investigación más extensa.
Keywords
Hepatocyte Growth Factor, MET receptor, Small Cell Lung Cancer, Chemoresistance, Epithelial to Mesenchymal Transition, Targeted Therapy, Biomarkers, Factor de Crecimiento Hepatocitario, Receptor MET, Cáncer de Pulmón de Célula Pequeña, Quimioresistencia, Transición Epitelio-Mesenquimal, Terapia dirigida, Biomarcadores
Subjects
616.2 - Pathology of the respiratory system
Publisher
Universitat Pompeu Fabra
