Polycomb repressive complex 2 deregulation in tissue homeostasis and cancer

Abstract

Polycomb group (PcG) proteins are transcriptional repressors that control development and cell fate. Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2) misfunction has been recurrently associated with embryonic lethality and disease, especially cancer. Still, how deregulation of PRC2 composition or its interplay with chromatin contribute to the development of different disorders is far from being understood. Here, we have characterized the function of PHF19, a subunit of PRC2, during haematopoiesis in vivo, and we have explored whether PRC2 impaired chromatin interaction might offer therapeutic opportunities for Diffuse Intrinsic Pontine Gliomas (DIPG) treatment. Using a comparative transcriptomic and epigenomic analysis, we have found that PHF19 is an essential regulator of hematopoietic stem cells (HSCs) homeostasis, such that its ablation destabilizes the balance between preservation of cell fate identity and chromatin dynamics, leading to an increase of hematopoietic malignancies. In addition, using proteomic approaches, we have identified chromatin factors that represent potential therapeutic targets for DIPG. Taken together, our findings contribute to unveil the functional complexity of PRC2 deregulation in pathogenesis.

Las proteínas del grupo Polycomb son represoras transcripcionales que controlan el desarrollo y la identidad celular. La desregulación de la función del complejo represivo Polycomb 2 (PRC2 por sus siglas en inglés) ha sido asociada a mortalidad embrionaria y al desarrollo de múltiples enfermedades, especialmente cáncer. Sin embargo, aún estamos lejos de comprender con exactitud como la alteración de la composición proteica de PRC2 o de la interacción del complejo con la cromatina contribuyen al desarrollo de diferentes trastornos. En esta tesis hemos caracterizado la función de PHF19, una subunidad de PRC2, durante el proceso de hematopoyesis in vivo, y hemos investigado si la alteración de la interacción de PRC2 con la cromatina puede dar lugar a oportunidades terapéuticas para el tratamiento del glioma pontino intrínseco difuso (DIPG por sus siglas en inglés). Utilizando análisis comparativos transcriptómicos y epigenéticos, hemos encontrado que PHF19 es una proteína reguladora esencial de la homeostasis de las células madre hematopoyéticas (HSC por sus siglas en inglés), de modo que su ablación desestabiliza la balanza entre el mantenimiento de la identidad celular y la dinámica de la cromatina, lo que conlleva a un incremento de las patologías hematopoyéticas. Así mismo, utilizando un enfoque proteómico, hemos identificado factores de cromatina que podrían suponer potenciales dianas terapéuticas para DIPG. En conjunto, nuestros resultados contribuyen a un mejor conocimiento del papel complejo que juega la alteración de PRC2 en el desarrollo de enfermedades.

Programa de Doctorat en Biomedicina