The nuclear pore complex in muscle stem cell function and aging

Abstract

Nuclear pore complexes (NPCs) are necessary for stem cell maintenance, cell fate determination, and the aging process. The specific contribution of NPCs to the physiology of muscle stem cells (satellite cells, SCs) is largely unknown. Here we show that NPCs are essential for the correct function of SCs and that they suffer an age-dependent deterioration. The downregulation of the nucleoporin TPR in proliferating SCs induces senescence as well as chromatin reorganization, increased incorporation of repressive epigenetic marks and DNA damage. Furthermore, it causes activation of the Hippo and the cGAS-STING pathways, thus mimicking the aberrant Hippo activation naturally observed with aging in geriatric SCs. cGAS-STING activation in TPR-depleted SCs is dependent on YAP activation, indicative of the interplay between these two signaling pathways. Our results identify NPCs as critical regulators of SC fitness, senescence development in muscle, and the age-dependent decline of SCs.

Los poros nucleares (NPCs) son necesarios para el mantenimiento de las células madre, la determinación del destino celular y el proceso de envejecimiento. La contribución específica de los NPCs en la fisiología de las células madre musculares (células satélites, SCs) es desconocida. En este estudio, demostramos que los NPCs son esenciales para la correcta función de las SCs y que sufren un deterioro durante el envejecimiento. La disminución de la nucleoporina TPR induce senescencia en SCs proliferantes, así como reorganización de la cromatina, aumento en las marcas epigenéticas represivas y daño en el ADN. Además, provoca la activación de las rutas de señalización Hippo y cGAS-STING, de forma similar a la activación de Hippo observada de forma natural con el envejecimiento en SCs geriátricas. La activación de cGAS STING en respuesta a la reducción de TPR es dependiente de la activación de YAP, demostrando la interacción entre ambas rutas. Nuestros resultados identifican los NPCs como reguladores críticos de la correcta función de las SCs, el desarrollo de la senescencia en músculo, y el deterioro funcional de las SCs debido al envejecimiento.

Programa de Doctorat en Biomedicina