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Cell-penetrating peptides as drug shuttles for pain management and other therapeutic applications

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dc.contributor.author Gallo, María, 1989-
dc.contributor.other Andreu Martínez, David
dc.contributor.other Defaus, Sira
dc.contributor.other Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut.
dc.date.accessioned 2021-10-20T01:28:16Z
dc.date.available 2021-10-20T01:28:16Z
dc.date.issued 2021-07-22
dc.identifier http://hdl.handle.net/10803/672621
dc.identifier.uri http://hdl.handle.net/10230/48708
dc.description.abstract This thesis focuses on one of the biggest challenges facing drug discovery field: the efficient targeted delivery of therapeutic compounds, and how cell-penetrating peptides (CPPs) acting as drug delivery vectors can overcome pharmacokinetic issues and poor access to difficult targets, such as the central nervous system (CNS). Specifically, we designed and developed an optimized, oral active, CPP-linked peptide-based disruptor targeting cannabinoid CB1 and serotonin 5HT2A receptor heterodimer, which allows medical use of cannabinoids to fight pain while avoiding memory impairment side effects. Similarly, we successfully disturbed the adenosine A2A receptor homodimerization by coupling an interfering peptide to a modified cyclic CPP, as a promising strategy for treatment of CNS disorders. Following also CPP-conjugation, we managed to considerably increase cellular uptake into Leishmania cells of paromomycin, a low bioavailable anti-parasitic drug. Altogether, this work reinforces CPPs relevance as drug carriers and provides valuable insights into CPPs design, optimization, validation and coupling strategies.
dc.description.abstract Esta tesis se centra en uno de los mayores desafíos que enfrenta el campo del descubrimiento de fármacos: la administración dirigida y eficiente de compuestos terapéuticos; y cómo los péptidos penetrantes de células (CPP), actuando como vectores de liberación, pueden sobreponerse a los problemas farmacocinéticos y el acceso deficiente a objetivos difíciles como el sistema nervioso central (SNC). En particular, diseñamos y desarrollamos un disruptor optimizado, oralmente activo, basado en péptidos y ligado a un CPP, dirigido al heterodímero del receptor de cannabinoide CB1 y serotonina 5HT2A; que permite el uso médico de los cannabinoides para combatir el dolor y evitar los efectos secundarios de deterioro de la memoria. De manera similar, alteramos con éxito la homodimerización del receptor de adenosina A2A utilizando un péptido interferente acoplado a un CPP cíclico modificado, como estrategia prometedora para la exploración de trastornos del SNC. También tras la conjugación con un CPP, logramos aumentar considerablemente la captación celular en células de Leishmania de la paromomicina, un fármaco antiparasitario de baja biodisponibilidad. En conjunto, este trabajo refuerza la relevancia de los CPPs como portadores de medicamentos y proporciona información valiosa sobre el diseño, optimización, validación y las estrategias de acoplamiento de los CPPs.
dc.format application/pdf
dc.format 202 p.
dc.language.iso eng
dc.rights ADVERTIMENT. Tots els drets reservats. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.
dc.rights info:eu-repo/semantics/openAccess
dc.source TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)
dc.title Cell-penetrating peptides as drug shuttles for pain management and other therapeutic applications
dc.type info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
dc.type info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.date.modified 2021-10-18T17:13:22Z
dc.subject.keyword Cell-penetrating peptides
dc.subject.keyword G-protein coupled receptors
dc.subject.keyword Tetrahydrocannabinol (THC)
dc.subject.keyword CNS disorders
dc.subject.keyword Parasitic infections
dc.subject.keyword Péptidos de penetración cellular
dc.subject.keyword Receptores acoplados a proteínas
dc.subject.keyword Receptores acoplados a proteínas G
dc.subject.keyword Transtornos del SNC
dc.subject.keyword Infecciones parasitarias
dc.subject.keyword 615


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