The splicing regulatory protein RBM10 is frequently mutated in bladder carcinomas.
Analysis of RNA sequencing data of 476 bladder tumours (UROMOL) identified 469
alternative splicing (AS) events associated with RBM10 mutations. Knock-down of
RBM10 in various in bladder cancer cell lines and work in human-derived bladder
organoids harbouring mutations in RBM10 confirmed the regulation of these events by
RBM10. The effects of modulating a subset of AS events in bladder cancer cell lines,
using ...
The splicing regulatory protein RBM10 is frequently mutated in bladder carcinomas.
Analysis of RNA sequencing data of 476 bladder tumours (UROMOL) identified 469
alternative splicing (AS) events associated with RBM10 mutations. Knock-down of
RBM10 in various in bladder cancer cell lines and work in human-derived bladder
organoids harbouring mutations in RBM10 confirmed the regulation of these events by
RBM10. The effects of modulating a subset of AS events in bladder cancer cell lines,
using splice site-switching Antisense Oligonucleotides (ASOs), point to their potential
contributions to cancer progression. Cancer-associated alterations in RBM10 include
both truncating and missense mutations. Molecular modelling, biochemical studies and
evolutionary conservation argue for a key role of the second Zinc-finger domain in
RBM10-mediated regulation in bladder cancer. Taken together, our results illustrate
how the analysis of cancer-associated mutations can shed light on AS regulatory circuits
and mechanisms of cancer progression.
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La proteína reguladora del spliceosoma, RBM10, está frecuentemente mutada en los
tumores de vejiga. El análisis de datos de secuenciación de RNA correspondientes a
476 tumores de vejiga del proyecto UROMOL nos ha permitido identificar 469
eventos de splicing alternativo asociados con mutaciones de RBM10. Hemos
confirmado esta asociación mediante el estudio de líneas celulares de vejiga en los
que hemos deplecionado RBM10 y de organoides de vejiga derivados de pacientes
con mutaciones en RBM10. Los ...
La proteína reguladora del spliceosoma, RBM10, está frecuentemente mutada en los
tumores de vejiga. El análisis de datos de secuenciación de RNA correspondientes a
476 tumores de vejiga del proyecto UROMOL nos ha permitido identificar 469
eventos de splicing alternativo asociados con mutaciones de RBM10. Hemos
confirmado esta asociación mediante el estudio de líneas celulares de vejiga en los
que hemos deplecionado RBM10 y de organoides de vejiga derivados de pacientes
con mutaciones en RBM10. Los efectos de modular los eventos de splicing
alternativo con oligonucleótidos antisentido revelan sus posibles contribuciones a la
progresión del cáncer. Las alteraciones asociadas al cáncer incluyen mutaciones que
producen una proteína truncada y otras que producen un cambio de aminoácido.
Nuestros resultados utilizando modelado molecular, estudios bioquímicos y
conservación evolutiva indican que el segundo dominio zinc-finger de RBM10 tiene
un papel especialmente relevante en la regulación del cáncer de vejiga. En su
conjunto, nuestros resultados ilustran cómo el análisis de mutaciones asociadas al
cáncer pueden contribuir a entender circuitos reguladores del splicing alternativo y
mecanismos de progresión del cáncer
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Programa de doctorat en Biomedicina