Mouse embryonic stem cells (ESCs) require extracellular signals to induce the expression of
intrinsic core pluripotency factors: Oct4, Sox2 and Nanog, known as the OSN triad. Notably, the
Wnt/β-catenin pathway has been shown to be important for controlling the expression of
transcription factors that orchestrate the characteristic ESC gene expression programme. It remains
unclear, however, the exact mechanisms by which the Wnt pathway (via tcf3) contributes to
enhance the maintenance of ESCs in a ...
Mouse embryonic stem cells (ESCs) require extracellular signals to induce the expression of
intrinsic core pluripotency factors: Oct4, Sox2 and Nanog, known as the OSN triad. Notably, the
Wnt/β-catenin pathway has been shown to be important for controlling the expression of
transcription factors that orchestrate the characteristic ESC gene expression programme. It remains
unclear, however, the exact mechanisms by which the Wnt pathway (via tcf3) contributes to
enhance the maintenance of ESCs in a naïve state. Furthermore, little is known of the identity of
Wnt-dependent downstream targets that elegantly regulate this ESC state. To identify these Wnt-
dependent important transcription factors (TFs) or master regulators (MRs), we used a reverse
engineering approach that allowed us to identify several TFs with unknown function in ESCs. The
work in this thesis is focused on investigating the function of Nkx1-2 in controlling naïve
pluripotency, and we propose it as a novel TF as it had never been described before. Here, we
discovered that Nkx1-2 has dual functions in ESC biology. In fact, Nkx1-2 can delay ESC
differentiation upon LIF withdrawal and its deletion leads to abnormal pluripotency-specific
protein expression. Also, Nkx1-2 is important for ESC differentiation and cell-fate specification
in the early mouse embryo development. Overall, this work reveals a novel role for Nkx1-2 in ESC
pluripotency and differentiation.
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Las células embrionarias de ratón (ESCs), requieren de señales extracelulares para inducir la
expresión de factores intrínsecos de pluripotencia: Oct4, Sox2 y Nanog, conocidos como la tríada
OSN. Notablemente la vía de señalización Wnt/beta catenina, ha demostrado ser crucial en el
control de la expresión génica de factores de transcripción en ESCs. Hasta ahora los mecanismos
mediante los cuales, la vía de señalización Wnt (via Tcf3) contribuyen a potencializar el
mantenimiento de las ESCs en su ...
Las células embrionarias de ratón (ESCs), requieren de señales extracelulares para inducir la
expresión de factores intrínsecos de pluripotencia: Oct4, Sox2 y Nanog, conocidos como la tríada
OSN. Notablemente la vía de señalización Wnt/beta catenina, ha demostrado ser crucial en el
control de la expresión génica de factores de transcripción en ESCs. Hasta ahora los mecanismos
mediante los cuales, la vía de señalización Wnt (via Tcf3) contribuyen a potencializar el
mantenimiento de las ESCs en su estado característico, no han sido esclarecidos. Además, muy
poco se sabe sobre la identidad de los genes diana dependientes de Wnt y cómo regulan el estado
pluripotente de las ESCs. Para identificar estos factores de transcripción (FT) reguladores
dependientes de Wnt, hemos usado una estrategia inversa que nos ha ayudado a identificar FTs,
cuya función en las ESCs es desconocida. El trabajo presentado en esta tesis se enfoca en investigar
la función del gen no descrito hasta la fecha Nkx1-2, en el control de la pluripotencia de las ESCs.
Hemos descubierto que Nkx1-2 tiene funciones duales en las células embrionarias de ratón. De
hecho, Nkx1-2 puede retrasar la diferenciación de las células en ausencia de LIF, y su deleción
causa una expresión aberrante de los factores importantes en mantener la pluripotencia. Además,
Nkx1-2 es importante para la diferenciación apropiada de las células madre y también lo es en la
especificación celular durante el desarrollo embrionario. En general, el trabajo en esta tesis revela
una nueva función para Nkx1-2 en la pluripotencia y diferenciación de las células madre
embrionarias de ratón.
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Programa de doctorat en Biomedicina