Exploring the role of differential expression of splicing factors and regulators in tissue-specific alternative splicing

Abstract

Alternative splicing (AS) is an important step in the pathway of gene expression and regulation. The splicing process is catalyzed by the Spliceosome, a complex molecular machinery that is dynamically assembled on the pre-mRNA in order to remove introns and ligate together exons. Perturbation of Core Spliceosomal Components (CSCs) -those components which are believed to be essential for intron removal in general- has been shown to affect splice site selection and AS. Little is known about whether this is a physiological mechanism of tissue-specific AS regulation.

In this study, we investigate the potential role of CSCs and classical splicing regulators (CSRs) in tissue-specific AS and its variation across human populations by correlating differences in their levels of expression with AS changes across human organs and individuals.

Our results recapitulate already known regulatory mechanisms and identify potential novel ones involving both CSRs and CSCs. We identified potential regulators whose gene expression alteration might play a role in human cancers. Moreover we observed that inclusion levels of some specific exons correlated with patient’s survival rate. Understanding the regulatory mechanisms behind will give precious insights on cancer biology and cancer treatment development.

El splicing alternativo es un proceso esencial para la regulación y expresión génica. El Spliceosoma es una maquinaria molecular muy compleja que cataliza la reacción de splicing ensamblándose sobre el pre-mRNA para eliminar los intrones y engarzar los exones.

Perturbaciones en la expresión génica de los componentes nucleares del spliceosoma (CSCs), que se asumen que son esenciales para la eliminación de todos los intrones, puede modular el splicing alternativo. Sin embargo no se sabe con seguridad si estos cambios en la expresión de los CSCs podrían ser un mecanismo fisiológico para regular los diferentes splicing alternativos específicos de tejido.

En este estudio hemos investigado la posible función de los CSCs y de los reguladores de splicing clásicos (CSRs) en el control del proceso de splicing alternativo específico de tejido. También hemos estudiado las variaciones de estos componentes en poblaciones humanas correlacionando la expresión de cada componente con la variación de splicing en diferentes órganos e individuos humanos.

Nuestros resultados recapitulan mecanismos de regulación ya conocidos y también revelan nuevos posibles mecanismos de splicing alternativo involucrando los CSCs y CSRs. Adicionalmente, hemos identificado reguladores que potencialmente pueden jugar un papel en el control del splicing alternativo en cáncer. Hemos observado también que el nivel de inclusión de algunos exones correlacionan con la tasa de supervivencia en algunos tipos de cáncer. Entender los mecanismos de regulación de estos procesos de splicing alternativo ayudarán a ampliar nuestros conocimientos sobre la biología del cáncer y potencialmente contribuir al desarrollo de nuevos tratamientos antitumorales.

Programa de doctorat en Biomedicina