Genetic and epigenetic mechanisms regulating the G1-S transcriptional wave in fission yeast

Abstract

The control of proper progression of eukaryotic cell cycle is essential if cells want to continue proliferating appropriately, and it is a conserve feature from yeast to human cells. One of the most important points of cell cycle control takes place at the end of the G1 phase, when cells are compromised between remaining in a state of quiescence (G0) or continuing the proliferative cycle independently of environmental signals. This point is known as Start in yeast and depends on the activation of the transcription factor MBF. In this thesis, we show that tRNA methyltransferases and the Elongator complex promote an accurate MBF activity and that COP9/Signasolome together the E3 ubiquitin ligase complex Cul4-Ddb1Cdt2 are responsible for the downregulation of MBF-dependent transcription. Furthermore, we have study the feature of the chromatin around MBF-regulated promoters, since the chromatin represent an impediment to the access of the transcription machinery. In this sense, we have found that the chromatin remodeler INO80 and the histone acetyltransferase Gcn5 interact with MBF in a cell cycle-dependent manner to promote the initiation of the transcription of MBF-regulated genes.

El control del ciclo celular en eucariotas es esencial si las células quieren continuar proliferando adecuadamente. Uno de los puntos de control más importantes del ciclo celular tiene lugar al final de la fase G1, cuando las células tienen que tomar la decisión de permanecer en un estado de quiescencia (G0) o continuar el ciclo proliferativo independientemente de las señales extracelulares. Este punto conocido como “Start” en levaduras dependen de la activación del factor de transcripción MBF. En esta tesis, nosotros mostramos que las tRNA metiltransferasas y el complejo Elongator promueven una adecuada actividad de MBF; mientras que COP9/Signasoloma junto con el complejo E3 ubiquitin ligasa Cul4-Ddb1Cdt2 promueve una disminución de la transcripción en los genes regulados por MBF. Nosotros hemos estudiado también las características de la cromatina en los promotores en los que se sitúa MBF. En este sentido, hemos encontramos el remodelador de cromatina, INO80, y la histona acetiltransferasa, Gcn5, se unen directamente a MBF en una forma dependiente de ciclo, promoviendo la iniciación de la transcripción de los genes regulados por MBF.

Programa de doctorat en Biomedicina