Welcome to the UPF Digital Repository

Identification of genetic modifiers of penetrance in human inherited disease

Show simple item record

dc.contributor.author Puigdevall Costa, Pau
dc.contributor.other Castelo Valdueza, Robert
dc.contributor.other Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut
dc.date.accessioned 2024-03-16T02:34:59Z
dc.date.available 2024-03-16T02:34:59Z
dc.date.issued 2019-02-20T16:39:57Z
dc.date.issued 2020-01-17T00:00:28Z
dc.date.issued 2019-01-17
dc.identifier http://hdl.handle.net/10803/665840
dc.identifier.uri http://hdl.handle.net/10230/36648
dc.description.abstract Understanding the molecular basis of human inherited disease is a challenging task due to the complexity of mapping the genotype to the phenotype. The study of diseases running in families has shown that the inheritance of certain variants confers disease susceptibility. However, not all carriers of such pathogenic variants express the clinical symptoms, a phenomenon known as reduced penetrance. This thesis has investigated a potential mechanism of genetic modification for the penetrance of a missense BMPR2 mutation in heritable pulmonary arterial hypertension (HPAH) by applying genetic linkage analysis to a large multiplex family. We have identified a candidate region for a modifier in the distal promoter region of the FIGN gene supported by lung-specific regulatory activity and risk factors associated with blood pressure. Taken together, these results suggest that common regulatory variants may have an important role in determining the penetrance of pathogenic coding variants. This thesis also provides a resource to integrate genome-wide position-specific scores routinely used in variant prioritization.
dc.description.abstract Comprendre la base molecular de les malalties humanes hereditàries és un gran repte degut a la complexitat de les relacions entre genotip i fenotip. L’estudi de malalties de transmissió familiar ha demostrat que el fet d’heretar certes variants genètiques confereix una major susceptibilitat de patir aquestes malalties. No obstant, no tots els portadors d’aquestes variants patogèniques expressen la simptomatologia clínica, un fenomen anomenat penetrància reduïda. Aquesta tesi s’ha centrat en investigar un possible mecanisme de modificació genètica de la penetrància d’una mutació del gen BMPR2 en hipertensió arterial pulmonar hereditària. A tal efecte, hem utilitzat l’anàlisi per lligament genètic aplicat a una gran família multigeneracional amb múltiples portadors de la mutació, una fracció dels quals estan afectats per la malaltia. Hem identificat una regió candidata pel modificador en una regió promotora distant del gen FIGN, amb evidència d’activitat reguladora específica al pulmó i amb factors de risc associats a pressió sanguínia. Analitzats conjuntament, aquests resultats suggereixen que les variants reguladores comunes poden tenir un paper important en la penetrància de les variants patogèniques i codificants. Aquesta tesi també proporciona un recurs per integrar les puntuacions genòmiques específiques per posició, habitualment utilitzades per a la priorització de variants genètiques.
dc.description.abstract Programa de doctorat en Biomedicina
dc.format 230 p.
dc.format application/pdf
dc.format application/pdf
dc.language.iso eng
dc.publisher Universitat Pompeu Fabra
dc.rights L'accés als continguts d'aquesta tesi queda condicionat a l'acceptació de les condicions d'ús establertes per la següent llicència Creative Commons: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/
dc.rights http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/
dc.rights info:eu-repo/semantics/openAccess
dc.source TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)
dc.title Identification of genetic modifiers of penetrance in human inherited disease
dc.type info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
dc.type info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.date.modified 2024-03-15T10:57:29Z
dc.subject.keyword Hereditary pulmonary arterial hypertension
dc.subject.keyword Reduced penetrance
dc.subject.keyword Linkage analysis
dc.subject.keyword Functional genomics
dc.subject.keyword Hipertensió pulmonar arterial hereditària
dc.subject.keyword Penetrància reduïda
dc.subject.keyword Anàlisi de lligament
dc.subject.keyword Modificadors genètics
dc.subject.keyword Genòmica funcional
dc.subject.keyword 575


Files in this item

Files Size Format View

There are no files associated with this item.

This item appears in the following Collection(s)

Show simple item record

Search DSpace


Advanced Search

Browse

My Account

Statistics

In collaboration with Compliant to Partaking