B cell ontogeny and stromal regulation of homeostatic antibody responses to commensal antigens in humans

Abstract

The spleen contains a unique subset of innate-like marginal zone (MZ) B cells that rapidly mount protective antibody responses to invasive encapsulated bacteria. Here we show that human splenic MZ B cells also mount homeostatic antibody responses to commensal antigens undergoing systemic translocation from mucosal surfaces. This humoral response decreased upon splenectomy and correlated with splenic capture of commensal antigens and with the generation of MZ B cell-derived plasmablasts and plasma cells following GC-independent and -dependent pathways. Remarkably, commensal antigens targeted marginal reticular cells (MRCs) in addition to macrophages. Besides canonical stromal properties, MRCs expressed macrophage-like immunoactivating functions that promoted robust MZ B cell responses to microbial ligands. These responses required both contact-dependent and contact-independent signals from MRCs, including MAdCAM-1 and VCAM-1 adhesion molecules as well as cytokines such as BAFF and APRIL, respectively. Thus, MRCs may function as stromal activator cells that integrate the innate and adaptive arms of the splenic immune system to orchestrate a secondary line of systemic defense against commensal antigens of mucosal origin.

La melsa conté un particular tipus de cèl·lules B de la zona marginal (MZ) que ràpidament produeixen anticossos contra bacteris invasius encapsulats. Nosaltres demostrem que el limfòcits B de la MZ porten a terme respostes humorals, en condicions homeostàtiques, enfront antígens comensals que arriben a la circulació sanguínia provinents de la superfície de les mucoses. Aquesta resposta humoral disminueix en pacients sense melsa i es correlaciona amb la captura d’antígens per part d’aquest òrgan, provocant la diferenciació de les cèl·lules B de la MZ a cèl·lules plasmàtiques productores d’anticossos específics de bacteris comensals. Això es duu a terme mitjançant dues vies: l’independent i la dependent de limfòcits T. Sorprenentment, la captura d'antígens comensals a la melsa involucra cèl·lules reticulars marginals (MRC) i els macròfags. A més de les propietats típiques de cèl·lules estromals, les MRC presenten funcions immuno-activadores similars a les dels macròfags, promovent les respostes de les cèl·lules B de la MZ contra lligants microbians. Aquestes respostes requereixen senyals dependents de contacte amb les MRC, a través de molècules d'adhesió com MAdCAM-1 i VCAM-1, i senyals que no depenen del contacte intercel.lular, com la producció de les citocines BAFF i APRIL. Per tant, les MRC de melsa operen com a cèl·lules estromals activadores que integren les respostes immunològiques innates i adaptatives per orquestrar una segona línia de defensa contra antígens comensals provinents de les mucoses.

Programa de doctorat en Biomedicina