Welcome to the UPF Digital Repository

Elucidation of disease-related protein networks underlying Dyrk1A overexpression and pro-cognitive therapies in the hippocampus

Show simple item record

dc.contributor.author Ortega Crespo, Mireia
dc.contributor.other Sabidó Aguadé, Eduard
dc.contributor.other Dierssen, Mara
dc.contributor.other Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut
dc.date.accessioned 2024-03-16T02:34:44Z
dc.date.available 2024-03-16T02:34:44Z
dc.date.issued 2018-12-20T17:10:07Z
dc.date.issued 2020-01-23T00:00:23Z
dc.date.issued 2018-01-23
dc.identifier http://hdl.handle.net/10803/664512
dc.identifier.uri http://hdl.handle.net/10230/36181
dc.description.abstract Down syndrome (DS) is the most frequent genetic cause of intellectual disability. It is a multifaceted condition characterized by impairments in cognition, communication, behavior and/or motor skills resulting from abnormal brain development and function. Although DS is caused by the trisomy with more than 300 triplicated genes located on chromosome 21, there are a reduced number of dosagesensitive candidate genes that play a critical role in the pathogenesis of the disorder. Our group has made important contributions demonstrating that overexpression of a single gene, DYRK1A, is sufficient and necessary to recapitulate some of the DS phenotypes. Importantly, we could also demonstrate that the genetic, pharmacological or environmental normalization of its overdosage rescues behavioral, cognitive and neuronal phenotypes in preclinical studies with DS mouse models and in clinical trials in humans. In this Thesis I propose that the consequences of DYRK1A overexpression could spread along a complex intracellular network leading to a disease-causing network. For this reason, DYRK1A kinase normalization could be a good molecular target to restore the protein network functionality in DS. Here we have examined large-scale protein and phosphoprotein profiling to explore alterations caused by Dyrk1A overexpression and of pro-cognitive therapeutic strategies previously shown in the laboratory to normalize DYRK1A kinase activity and to promote cognition: i) environmental enrichment (EE), ii) and (-)- epigallocatechin-3-gallate (EGCG) and iii) the combination of both EGCG+EE. Using high-throughput tandem mass spectrometry (LC-MS/MS) in the hippocampus of TgDyrk1A mice we show that Dyrk1A overexpression in mice hippocampus primarily affects MAPK signaling and plasticity processes that could be related with impairments in recognition memory. Treatment with EGCG, EE, or their combination (EGCG+EE) restore some of the proteome and phosphoproteome alterations of Dyrk1A overexpression, possibly through the same mechanisms.
dc.description.abstract La síndrome de Down (SD) és una de les causes mes freqüents de discapacitat intel·lectual. És una condició multifacètica caracteritzada per dèficits en cognició, comunicació, comportament i motors com a resultat d’un mal desenvolupament cerebral. Encara que la SD està causada per una trisomia que afecta a més de 300 gens del cromosoma 21, hi ha un reduït número de gens sensibles a dosis que juguen un paper crucial en la patogènesis d’aquesta patologia. El nostre grup de recerca ha fet contribucions importants en aquest camp i ha demostrat que la sobreexpressio d’un sol gen, DYRK1A, és suficient i necessària per recapitular alguns dels fenotips de la SD. També hem pogut demostrar que la normalització de la dosi de DYRK1A a nivells basals ja sigui de manera genètica, farmacològica, o a través d’una estimulació per enriquiment ambiental rescata alguns dels fenotips cognitius i neuronals en estudis preclinics amb models de ratolí però també amb humans. En aquesta tesi, es proposa que la sobreexpressió de DYRK1A condueix a canvis moleculars que s’expandeix a través d’una complexa xarxa interaccions intracel·lulars. Per aquesta raó, la normalització de DYRK1A podria ser una bona diana terapèutica per restaurar la funcionalitat de la xarxa proteica alterada en la SD. Hem examinat a gran escala el perfil proteòmic i fosfoproteòmic per tal d’explorar les alteracions causades per la sobreexpressió de Dyrk1A, així com les alteracions causades per les diferent estratègies que han sigut provades al laboratori que normalitzen la seva activitat quinasa: 1) enriquiment ambiental (EE), 2) (-)- epigallocatechin-3-gallate (EGCG) i 3) la combinació de EGCG+EE. Utilitzant espectrometria de masses per explorar les alteracions moleculars en l’hipocamp de ratolins que sobreexpressen Dyrk1A (TgDyrk1A) hem trobat alteracions que afecten la cascada de senyalització de les MAP quinases aixi com en processos relacionats amb la plasticitat que podrien estar relacionats amb els dèficits de reconeixement de memòria. Els tractaments amb EGCG, EE o la seva combinació han demostrat rescatar algunes de les alteracions proteòmiques i fosfoproteomiques induïdes per la sobreexpressió de Dyrk1A, possiblement mitjançant mecanismes comuns.
dc.description.abstract Programa de doctorat en Biomedicina
dc.format 183 p.
dc.format application/pdf
dc.format application/pdf
dc.language.iso eng
dc.publisher Universitat Pompeu Fabra
dc.rights ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.
dc.rights info:eu-repo/semantics/openAccess
dc.source TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)
dc.title Elucidation of disease-related protein networks underlying Dyrk1A overexpression and pro-cognitive therapies in the hippocampus
dc.type info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
dc.type info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.date.modified 2024-03-15T10:57:23Z
dc.subject.keyword Hipocamp
dc.subject.keyword Espectrometria de masses
dc.subject.keyword Enriquiment ambiental
dc.subject.keyword Quinasa
dc.subject.keyword Proteomica
dc.subject.keyword Epigallocatechin-3-gallate
dc.subject.keyword Dyrk1A overexpression
dc.subject.keyword Network
dc.subject.keyword Transgenic mice
dc.subject.keyword 616.8


Files in this item

Files Size Format View

There are no files associated with this item.

This item appears in the following Collection(s)

Show simple item record

Search DSpace


Advanced Search

Browse

My Account

Statistics

In collaboration with Compliant to Partaking