Welcome to the UPF Digital Repository

Methyltransferase inhibitors interfere with Snail1 action on myofibroblast activity to prevent fibrosis and metastasis

Show simple item record

dc.contributor.author Sala Romanyà, Laura, 1989-
dc.contributor.other Baulida i Estadella, Josep, 1965-
dc.contributor.other Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut
dc.date.accessioned 2019-06-20T01:23:26Z
dc.date.available 2019-06-20T01:23:26Z
dc.date.issued 2018-06-20
dc.date.issued info:eu-repo/date/embargoEnd/2019-06-20
dc.identifier http://hdl.handle.net/10803/664117
dc.identifier.uri http://hdl.handle.net/10230/36005
dc.description.abstract Snail1 is a transcription factor which activity is required for the fibroblasts-to-myofibroblast differentiation. In the first part of the thesis we characterize a protein complex involving Snail1, PRMT1 and PRMT4, two related members of the protein arginine methyltransferase (PRMT) family. Upon fibroblast activation with TGF-β, these enzymes interact with Snail1 and with the proximal Fibronectin promoter where Snail1 was described to bind. In fact, TGF-β induces Snail1-dependent arginine dimethylation on a set of proteins, including the H3 at the proximal Fibronectin promoter and several splicing regulators. We describe some TGF-β-induced alternative splicing events that are Snail1-dependent. In the second part, we use the methyltransferases inhibitors AMI-1 or Sinefungin to prevent myofibroblast activity in both cell culture and in vivo models. Of therapeutic interest for fibrosis and cancer, the inhibitors are effective in blocking the exacerbated activity of fibroblasts from idiopathic pulmonary fibrosis patients and Sinefungin efficiently interfered with the desmoplastic deposition in breast tumours and reduced the metastatic burden in mice. Our data reveal a new molecular pathway induced by Snail1 and point to methyltransferase inhibitors as potential reagents to prevent fibrosis and metastasis.
dc.description.abstract L’activitat del factor de transcripció Snail1 és necessària per l’activació de fibroblasts a miofibroblasts. En la primera part de la tesis caracteritzem un complex proteic que inclou Snail1, PRMT1 i PRMT4, dos membres d’una família de proteïnes que transfereixen grups metils a arginines (PRMTs). L’activació de fibroblasts amb TGF-β indueix la interacció d’aquests dos enzims amb Snail1 i amb el promotor proximal de Fibronectina on s’havia descrit que hi interaccionava Snail1. De fet, TGF-β indueix la dimetilació en arginines d’un conjunt de proteïnes en les que s’hi inclou la H3 del promotor proximal de Fibronectina i factors reguladors del processament (splicing) alternatiu de l’ARN. Hem descrit que TGF-β promou varis events de splicing alternatiu que depenen de Snail1. En la segona part, hem utilitzat els inhibidors de l’activitat de les metiltransferases, AMI-1 i Sinefungin per prevenir l’activitat dels miofibroblasts en cultius cel·lulars i en models in vivo. Els inhibidors bloquegen la hiperactivació de fibroblasts provinents de pacients amb fibrosis pulmonar idiopàtica i en ratolins la Sinefungin redueix la deposició d’estroma als tumours de mama i el número de metàstasi. El nostre treball revela una nova via molecular induïda per Snail1 i proposa els inhibidors de metiltransferases com a molècules amb potencial per a prevenir la fibrosis i les metàstasi.
dc.format application/pdf
dc.format 161 p.
dc.language.iso eng
dc.publisher Universitat Pompeu Fabra
dc.rights ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.
dc.rights info:eu-repo/semantics/embargoedAccess
dc.source TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)
dc.title Methyltransferase inhibitors interfere with Snail1 action on myofibroblast activity to prevent fibrosis and metastasis
dc.type info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
dc.type info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.date.modified 2019-06-18T16:16:47Z
dc.subject.keyword Càncer
dc.subject.keyword Fibroblasts
dc.subject.keyword Inhibidors de PRMT
dc.subject.keyword Estroma
dc.subject.keyword Snail1
dc.subject.keyword PRMT inhibitors
dc.subject.keyword Stroma
dc.subject.keyword Cancer
dc.subject.keyword 577


Files in this item

Files Size Format View

There are no files associated with this item.

This item appears in the following Collection(s)

Show simple item record

Search DSpace


Advanced Search

Browse

My Account

Statistics

Compliant to Partaking