Genetic variation in human miRNAs : functional consequences and involvement in Cancer

Abstract

Els microRNAs són importants reguladors de gens i destacats contribuïdors a la diversitat fenotípica clarament involucrats en malaltia humana. Hem analitzat la variabilitat genètica en microRNAs i como aquesta variabilitat pot afectar a la biologia i funció dels microRNAs. Hem comparat la variació genètica a les diferents regions dels microRNAs i hem trobat que les regions madura i “llavor” acumulen menys variants comunes que la resta del microRNA, probablement com a resultat de l’acció de selecció purificadora. Seguidament vam estudiar les conseqüències funcionals de variants associades amb càncer, incloent una variant que el nostre grup va trobar associada a càncer gàstric, i vam observar com aquestes eren capaces d’alterar l’expressió dels propis microRNAs així com els gens i xarxes gèniques regulades per aquests microRNAs. Vam mostrar l’existència de regulació específica d’al·lel de tres gens involucrats en càncer per part dels microRNAs que contenen les variants associades genèticament amb càncer.

MicroRNAs are important gene regulators and major contributors to phenotypic diversity that are clearly involved in human disease. In this thesis we analysed genetic variation in human microRNAs and how microRNA variants could modify their biological effect and role in Cancer. We compared genetic variation in distinct microRNA regions and found that mature and seed regions accumulate less high frequency variants than the rest of the microRNA gene, probably as a result of purifying selection. Also, we analyzed the genetic variation of different microRNA regions in human populations and identified consistently high population fixation indexes in the seed compared with other regions suggesting the existence of local adaptation in this important microRNA region Then we studied the functional consequences of Cancer genetically associated variants, including one that we found associated with gastric Cancer in European populations, and found that these variants could alter microRNA expression and the repertoire of target gene and networks. Finally we could show allele dependent regulation of three Cancer related genes by the microRNAs carrying these variants.