During aging, muscle stem cell regenerative function declines, being maximal at
advanced geriatric age, due to a quiescence-to-senescence transition. How
quiescence is maintained over long periods of time remains largely unknown. Here
we demonstrate that basal autophagy is indispensable for muscle stem cell
quiescence maintenance. Physiological failure of autophagy in aging muscle stem
cells or forced genetic impairment in young cells causes senescence entry by loss of
proteostasis and increased ...
During aging, muscle stem cell regenerative function declines, being maximal at
advanced geriatric age, due to a quiescence-to-senescence transition. How
quiescence is maintained over long periods of time remains largely unknown. Here
we demonstrate that basal autophagy is indispensable for muscle stem cell
quiescence maintenance. Physiological failure of autophagy in aging muscle stem
cells or forced genetic impairment in young cells causes senescence entry by loss of
proteostasis and increased ROS, resulting in numerical and functional stem cell
decline. Autophagy reestablishment reverses senescence and restores regenerative
functions in geriatric muscle stem cells from mouse and humans. Furthermore, we
also show that FoxO transcription factors are critical for muscle stem cell quiescence
through repression of the myogenic differentiation program. Indeed, FoxO deficiency
impairs postnatal establishment and life maintenance of the stem cell pool by
allowing inappropriate differentiation. These findings uncover new regulatory
mechanisms decisive for homeostatic and regenerative functions of muscle stem
cells.
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Durante el envejecimiento, la capacidad regenerativa de las células madre
musculares disminuye por mecanismos desconocidos que implican una transición
desde la quiescencia a la senescencia. Este trabajo demuestra que la autofagia es
indispensable en el mantenimiento de la quiescencia. El declive fisiológico de la
autofagia en células madre musculares a edad geriátrica o su inhibición forzada
genéticamente en células jóvenes provoca una pérdida de proteostasis y la
acumulación de estrés oxidativo ...
Durante el envejecimiento, la capacidad regenerativa de las células madre
musculares disminuye por mecanismos desconocidos que implican una transición
desde la quiescencia a la senescencia. Este trabajo demuestra que la autofagia es
indispensable en el mantenimiento de la quiescencia. El declive fisiológico de la
autofagia en células madre musculares a edad geriátrica o su inhibición forzada
genéticamente en células jóvenes provoca una pérdida de proteostasis y la
acumulación de estrés oxidativo que reduce su número y funcionalidad. El
restablecimiento del flujo autofágico revierte la senescencia y restaura la capacidad
regenerativa en células geriátricas de ratones y humanos. Además, identificamos los
factores de transcripción FoxO como esenciales para mantener la quiescencia
mediante represión del programa de diferenciación miogénica. De hecho, la
ausencia de FoxO impide la formación y mantenimiento de la población de células
madre musculares al permitir una diferenciación inapropiada. Estos hallazgos
descubren mecanismos moleculares decisivos para mantener la homeostasis de las
células madre del músculo esquelético.
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Programa de doctorat en Biomedicina