Metabolite identification in drug discovery : from data to information and from information to knowledge

Abstract

Drug metabolism studies provide the opportunity to enhance metabolic properties of new drugs. The overall aims of the drug metabolism studies are to (1.) optimize pharmacokinetic properties of the drug candidates, (2.) characterize the polymorphic enzyme contribution to clearance, and (3.) support the selection of safe drugs with respect to bioactivation potentials.

The ultimate goal in drug metabolism assays in early drug discovery is to translate analytical data to build final knowledge. By contribution of this translation, metabolism scientists can rationalize how structures of new drug compounds could be changed and how metabolic pathways could be better understood. Analytical techniques, such as High Resolution Mass Spectrometry (HRMS), have progressed and now it is possible to generate large datasets through High Throughput Screening (HTS) assays in drug metabolism laboratories. However, the transformation of these data into information and information into knowledge is insufficient. In-depth data inspection is necessary to support the generation of high quality results which are consistent across experiments. For this purpose, innovative software solutions can be utilized to process analytical data. In this respect, by applying standardized and fully automated data evaluation tools, it is possible to (1.) enable comprehensive data analysis, (2.) accelerate structure-based information handling, (3.) eliminate human error and finally (4.) improve chemical features of lead molecules in terms of biotransformation properties.

This thesis research aimed to use a novel automated workflow within HRMS to identify the drug metabolites and their structures. Final results confirmed that this new workflow can be used to translate HRMS data into information, which is required for building useful and ultimate knowledge in drug metabolism.

Los estudios de metabolismo de fármacos ofrecen la oportunidad de mejorar las propiedades metabólicas de nuevos fármacos. Los objetivos generales de los estudios de metabolismo de fármacos son: (1.) optimizar las propiedades farmacocinéticas de los fármacos candidatos, (2.) caracterizar la contribución de las enzimas polimórficas a la elimicación y (3.) apoyar la selección de fármacos seguros con respecto a los potenciales bioactivación.

El objetivo final en los ensayos de metabolismo de fármacos es traducir los datos analíticos para construir conocimiento final. Mediante la aportación de esta traducción, los científicos que trabajan en metabolismo pueden racionalizar cómo las estructuras de los nuevos compuestos de fármacos podrían ser cambiadas y cómo las vías metabólicas podrían ser mejor entendidaa. Las técnicas analíticas, como la espectrometría de masas de alta resolución (HRMS), han progresado y ahora es posible generar grandes volúmenes de datos a través de ensayos masivos (HTS) en laboratorios de metabolismo de fármacos. Sin embargo, la transformación de estos datos a información y la información a conocimiento es insuficiente. Es necesario un estudio en profundidad de los datos para ayudar a la generación de resultados de alta calidad que sean consistentes con los experimentos. Para este propósito, las soluciones innovadoras de software pueden ser utilizados con el objetivo de procesar los datos analíticos. A este respecto, mediante la aplicación de datos estandarizados y totalmente automatizados herramientas de evaluación, es posible (1.) permitir el análisis de datos completos, (2.) acelerar el manejo de información basada en la estructura, (3.) eliminar el error humano y finalmente (4.) mejorar las características químicas de las moléculas en términos de sus propiedades metabólicas.

La investigación de esta tesis tuvo el objetivo que utilizar una novedoso y automatizado “sistema de trabajo” dentro HRMS para identificar los metabolitos de compuestos así como sus estructuras. Los resultados finales se confirmaron que se pueden utilizar herramientas de software para convertir los datos en información de HRMS, necesario para la construcción del conocimiento útil en el metabolismo de fármacos

Programa de doctorat en Biomedicina