Male premutation carriers (PM) presenting between 55-200 CGG repeats in the
Fragile X-associated (FMR1) gene are at risk to develop Fragile X Tremor/Ataxia
Syndrome (FXTAS), and females to undergo Premature Ovarian Failure (POF1).
These pathologies are caused by toxic gain of function of the premutated FMR1
mRNA. Functional alterations of several gene expression regulators provide a
detrimental mechanism underlying FMR1 PM–associated pathologies. In this thesis,
we have characterized the transcriptome ...
Male premutation carriers (PM) presenting between 55-200 CGG repeats in the
Fragile X-associated (FMR1) gene are at risk to develop Fragile X Tremor/Ataxia
Syndrome (FXTAS), and females to undergo Premature Ovarian Failure (POF1).
These pathologies are caused by toxic gain of function of the premutated FMR1
mRNA. Functional alterations of several gene expression regulators provide a
detrimental mechanism underlying FMR1 PM–associated pathologies. In this thesis,
we have characterized the transcriptome alterations associated to FMR1 premutation
and further characterized the relevance of the biogenesis and activity of a small RNAs
formed by repeated CGG (sCGG) in neuronal dysfunction linked to FMR1-PM. In
blood of FMR1 premutation carriers (fXPCs) we have detected a strong deregulation
of genes enriched in FXTAS-relevant biological pathways. We have also identified a
deregulated gene (EAP1) that may underlie POF1 in female fXPCs. In addition, we
found increased levels of sCGG in different models of FMR1-PM and further
demonstrated the neurotoxic activity of sCGG through a mechanism dependent on
RNA induced silencing machinery. We propose that the activity of sCGG may
contribute to transcriptome perturbations with downstream pathogenic consequences.
Overall, we provide mechanistic insight into the disease process and further suggest
targets for FXTAS diagnosis to the myriad of phenotypes associated with FXPC.
+
Homes portadors de la premutació (PM) en el gen associat Fràgil X (FMR1),
presenten entre 55-200 repeticions de CGG, estan en risc de desenvolupar el síndrome
de tremolor/atàxia associat al X fràgil (FXTAS), i les dones fallida ovàrica precoç
(POF1). Aquestes malalties són causades per la funció tòxica de l'ARN missatger.
Alteracions funcional de diversos reguladors de l'expressió gènica s'ha proposat com a
causa subjacent a aquests trastorns. En aquesta tesi, s'han caracteritzat les alteracions
associades ...
Homes portadors de la premutació (PM) en el gen associat Fràgil X (FMR1),
presenten entre 55-200 repeticions de CGG, estan en risc de desenvolupar el síndrome
de tremolor/atàxia associat al X fràgil (FXTAS), i les dones fallida ovàrica precoç
(POF1). Aquestes malalties són causades per la funció tòxica de l'ARN missatger.
Alteracions funcional de diversos reguladors de l'expressió gènica s'ha proposat com a
causa subjacent a aquests trastorns. En aquesta tesi, s'han caracteritzat les alteracions
associades al transcriptome de la premutació en l’FMR1 i analitzat la rellevància de la
biogènesi i l'activitat d'un petit ARN format per CGG repetits (sCGG) en la disfunció
neuronal relacionada amb la PM del FMR1. En sang de portadors de la premutació en
l’FMR1 (fXPCs) s'ha detectat una forta desregulació de gens enriquit en vies
biològiques rellevants en FXTAS. També hem identificat un gen desregulat (EAP1)
que pot ser la base POF1 en dones fXPCs. A més, hem trobat un augment en els
nivells de sCGG en diferents models de FMR1-PM i demostrem la seva activitat
neurotòxica a través d'un mecanisme dependent en la maquinària de silenciament
gènic. Proposem que l'activitat de sCGG pot contribuir a causar pertorbacions en el
transcriptoma i desencadenar conseqüències patògenes.En general, oferim un nou
enfoc en procés de la malaltia i un diagnòstic més exacte per la gran varietat de
fenotips associats amb fXPCs.
+
Programa de doctorat en Biomedicina
