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Induced transdifferentiation of human B-leukemia/lymphoma cell lines and inhibition of leukemogenicity

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dc.contributor.author Rapino, Francesca, 1982-
dc.contributor.other Graf, T. (Thomas)
dc.contributor.other Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut
dc.date.accessioned 2017-09-27T01:31:46Z
dc.date.available 2017-09-27T01:31:46Z
dc.date.issued 2013-12-02
dc.identifier B. 1752-2014
dc.identifier http://hdl.handle.net/10803/128575
dc.identifier.uri http://hdl.handle.net/10230/21759
dc.description.abstract B-cell malignancies encompass a wide variety of distinct diseases including Non Hodgkin lymphoma (NHL) and leukemia. Currently, chemotherapy, radiation and anti-CD20 antibody treatment are the mainstays of B-cell lymphoma and leukemia therapy. However, the fact that a large number of patients are eventually not cured justifies the search for novel and more effective therapeutic approaches. Although induction of differentiation has been shown to be effective in several tumors such as acute promyelocytic leukemia, it has not been tested yet in NHL and leukemia. We therefore hypothesized that transdifferentiation of malignant B cells could be proposed as a novel therapeutic approach. Earlier work of our laboratory demonstrated that the transcription factor C/EBPα could convert immature and mature murine B lineage cells into functional macrophages at high efficiencies. Here we show that the ectopic expression of C/EBPα can likewise induce the conversion of selected human lymphoma and leukemia B-cell lines into macrophages. The reprogrammed cells are functional and quiescent. Importantly, the tumorigenicity of transdifferentiated lymphoma and leukemia cell lines was impaired after transplantation into immunodeficient mice, even when C/EBPα was activated in vivo. In summary, our experiments show for the first time that human cancer cells can be induced to transdifferentiate by C/EBPα into seemingly normal cells at high frequencies, thus proposing transdifferentiation as novel therapeutic approach. In line with this, we believe that the finding of a small molecule that mimics C/EBPα overexpression will open new horizons for the cure of patients affected by B cell malignancies.
dc.description.abstract Las neoplasias malignas de células B abarcan una amplia variedad de enfermedades diferentes, incluyendo el linfoma no Hodgkin (LNH) y leucemia. Actualmente, la quimioterapia, la radiación y el tratamiento con anticuerpos anti-CD20 son los pilares de la terapia contra el linfoma y la leucemia de células B. Sin embargo, el hecho de que un gran porcentaje de pacientes no se cura con estos tratamientos, justifica la búsqueda de nuevas terapias más eficaces. Aunque la inducción de la diferenciación ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de varios tumores tales como la leucemia promielocítica aguda, esta técnica no se ha probado aún en el tratamiento del LNH o de la leucemia. Por lo tanto, la transdiferenciación de las células B malignas podría ser propuesta como un nuevo enfoque terapéutico. Trabajos anteriores de nuestro laboratorio han demostrado que el factor de transcripción C/EBPα puede convertir células de linaje B murinas inmaduras y maduras en macrófagos funcionales con una alta eficiencia. En este trabajo mostramos que la expresión ectópica de C/EBPα puede inducir la conversión de ciertas líneas de linfoma y leucemia humana en macrófagos. Las células reprogramadas son funcionales y quiescientes. Es importante destacar que la tumorigenicidad de linfoma transdiferenciados y líneas celulares de leucemia se vio afectada después del trasplante en ratones inmunodeficientes, incluso cuando C/EBPα se activó in vivo. En resumen, nuestros experimentos muestran por primera vez que las células de cáncer humano pueden ser inducidas por C/EBPα a transdifferenciarse en células aparentemente normales con una alta frecuencia, proponiendo así la transdiferenciación como nuevo enfoque terapéutico. En línea con esto, creemos que el hallazgo de una pequeña molécula que sea capaz de imitar la sobreexpresión de C/EBPα abrirá nuevos horizontes para la cura de los pacientes afectados por tumores malignos de células B.
dc.format application/pdf
dc.format 149 p.
dc.language.iso eng
dc.publisher Universitat Pompeu Fabra
dc.rights ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.
dc.rights info:eu-repo/semantics/openAccess
dc.source TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)
dc.title Induced transdifferentiation of human B-leukemia/lymphoma cell lines and inhibition of leukemogenicity
dc.type info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
dc.type info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.date.modified 2017-09-24T21:46:56Z
dc.subject.keyword Burkitt lymphoma
dc.subject.keyword B-cell lymphoblastic leukemia
dc.subject.keyword Transdifferentiation
dc.subject.keyword Tumorigenicity
dc.subject.keyword Compounds
dc.subject.keyword Linfoma de Burkitt
dc.subject.keyword Leucemia linfoblastica de celulas B
dc.subject.keyword Transdiferenciación
dc.subject.keyword Tumorigenicidad
dc.subject.keyword Screening
dc.subject.keyword Compuestos
dc.subject.keyword 616


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