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Regulation of the stability of the protein kinase DYRK1A: establishing connections with the Wnt signaling pathway

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dc.contributor.author Arató, Krisztina
dc.contributor.other La Luna, Susana de
dc.contributor.other Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut
dc.date.accessioned 2024-03-16T02:33:52Z
dc.date.available 2024-03-16T02:33:52Z
dc.date.issued 2011-10-03T08:20:18Z
dc.date.issued 2011-10-03T08:20:18Z
dc.date.issued 2010-12-20
dc.identifier  978-84-695-0049-1
dc.identifier http://hdl.handle.net/10803/38524
dc.identifier B. 35476-2011
dc.identifier.uri http://hdl.handle.net/10230/12825
dc.description.abstract DYRK1A is the most studied member of the DYRK family of protein kinases, because is one of the human chromosoma 21 proteins for which changes in gene dosage result in neuropathological alterations. DYRKs are activated by autophosphorylation on a tyrosine residue in the activation loop, a one-off event that takes place during translation. Accordingly, DYRK1A would be constitutively active once is synthesized. However, DYRK1A is extremely sensitive to gene dosage, and thus it is predictable that not only its activity but also its actual protein amounts have to be tightly regulated by mechanisms not yet characterized. In the present study, the protein kinase NLK has been identified as a novel regulator of DYRK1A protein stability. DYRK1A interacts with NLK in physiological conditions. The interaction results in the phosphorylation of DYRK1A at multiple sites, which have been identified by mass spectrometry analysis. These phosphorylation events promote DYRK1A proteasome-dependent degradation. Moreover, DYRK1A degradation is induced by stimulating cells with Wnt1 or Wnt3a, or overexpressing elements of the Wnt signaling cascade such as the Frizzled-1 receptor or NLK activators such as HIPK2. In addition, DYRK1A interacts with and phosphorylates -catenin and TCF-4 and enhances -catenin-dependent transcriptional activity, at least by phosphorylation of -catenin. Thus, these results suggest that DYRK1A acts as a positive factor in the Wnt--catenin signaling pathway and NLK acts as a negative regulator by targeting both DYRK1A and TCF/LEF transcription factors for proteasome-mediated degradation.
dc.description.abstract DYRK1A es el miembro más estudiado de la familia de proteína quinasas DYRK, porque es una de las proteínas de la cromosoma humano 21 para la que cambios en la dosis génica dan lugar a alteraciones neuropatológicas. Las quinasas DYRK se activan por autofosforilación en un residuo tirosina localizado en el lazo de activación, un evento único que ocurre durante la traducción. Como consecuencia, DYRK1A sería constitutivamente activa una vez se ha sintetizado. Sin embargo, DYRK1A es extremadamente sensible a la dosis génica, y por tanto es predecible que no sólo su actividad, pero también los niveles de proteína han de estar estrictamente controlados por mecanismos reguladores que todavía no han sido caracterizados. En este trabajo, la proteína quinasa NLK ha sido identificada como un nuevo regulador de la estabilidad de DYRK1A. DYRK1A interacciona con NLK en condiciones fisiológicas, y la interacción tiene como resultado la fosforilación de DYRK1A en residuos serina/treonina, varios de los cuales han sido identificados por espectrometría de masas. La interacción con NLK y la subsecuente fosforilación promueven la degradación de DYRK1A vía el proteasoma. Además, la degradación de DYRK1A es inducida por estimulación de la células con Wnt1 o Wnt3a, o por sobreexpresión de miembros de la cascada de señalización de Wnt, como el receptor Frizzled-1 o de un activador de NLK como HIPK2. Finalmente, se ha demostrado que DYRK1A se une y fosforila -catenina y TCF-4. La fosforilación de, al menos, -catenina es responsable del incremento de la actividad transcripcional dependiente de esta proteína en presencia de DYRK1A. Todos estos resultados sugieren que DYRK1A actúa como un factor positivo en la vía de señalización Wnt--catenina y NLK actúa como un regulador negativo al inducir la degradación vía proteasoma no sólo de los factores de transcripción TCF/LEF sino también del modulador positivo DYRK1A.
dc.description.abstract Programa de doctorat en Biomedicina
dc.format 136 p.
dc.format application/pdf
dc.format application/pdf
dc.language.iso eng
dc.publisher Universitat Pompeu Fabra
dc.rights ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.
dc.rights info:eu-repo/semantics/openAccess
dc.source TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)
dc.title Regulation of the stability of the protein kinase DYRK1A: establishing connections with the Wnt signaling pathway
dc.type info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
dc.type info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.date.modified 2024-03-15T10:57:22Z
dc.subject.keyword -catenina
dc.subject.keyword docking site
dc.subject.keyword MAPK
dc.subject.keyword Nemo-like kinase
dc.subject.keyword proteasome
dc.subject.keyword TCF-4
dc.subject.keyword transcriptional activity
dc.subject.keyword sitio de anclaje
dc.subject.keyword degradación de proteínas
dc.subject.keyword fosforilación de proteínas
dc.subject.keyword 577


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