Regulatory effects of pro-inflammatory cytokines on genes associated with gastric carcinogenesis

Abstract

El patró específic d'expressió de glicosiltransferases i antígens Lewis observat a la mucosa gàstrica normal es perd durant el procés de la carcinogènesi gàstrica. Aquí descrivim que canvis en l'expressió dels antígens Lewis en cèl·lules HT-29/M3 de càncer de còlon induïts per la transfecció del cDNA de FUT1 resulten en un fenotip menys invasiu i menys metastàtic.<br/>La gastritis crònica produïda per la infecció per Helicobacter pylori és un dels principals determinants en la patogènesi del càncer gàstric, i comporta nivells elevats de citoquines proinflamatòries com TNF-&#945;, IL-1&#946; o IL-6, que poden regular l'expressió de gens implicats en la transformació neoplàsica gàstrica. Vam analitzar l'efecte de citoquines proinflamatòries en l'expressió de glicosiltransferases i antígens Lewis en cèl·lules de càncer gàstric va ser analitzat i vam observar que el tractament d'aquestes cèl·lules amb IL-1&#946; augmentava l'expressió d'antígens Lewis de tipus 2. A més, vam observar que tumors gàstrics amb inflamació crònica presentaven nivells més elevats d'estructures glicosídiques de tipus 2, suggerint que determinades glicosiltransferases podrien estar regulades per la inflamació. <br/>Els adenocarcinomes gàstrics de tipus intestinal s'originen a partir d'una sèrie successiva de lesions precanceroses que porten a una transdiferenciació intestinal de la mucosa gàstrica. En aquest procés s'activa l'expressió de diferents gens intestinals a les cèl·lules gàstriques, com és el cas dels gens de les mucines intestinals MUC2 i MUC4 i del factor de transcripció intestinal CDX2. Nosaltres vam estudiar l'efecte de citoquines inflamatòries i de les seves vies de senyalització associades en l'expressió d'aquests gens va ser estudiat. El primer que vam constatar va ser que IL-6 regulava l'expressió de MUC4 a través de la via de gp130/STAT3 a línies cel·lulars de càncer gàstric, mentre que l'expressió de MUC2 era induïda per TNF-&#945; a través de la via de senyalització de NF-&#954;B. A més, vam observar que l'expressió de CDX2 no era regulada per citoquines inflamatòries. Finalment, vam trobar que les diferències en l'expressió de les mucines intestinals MUC2 i MUC4 a tumors gàstrics podien ser explicades per diferències en el tipus d'inflamació predominant. <br/>De tots aquests resultats podem concloure que la inflamació i les vies de senyalització associades modulen l'expressió de gens associats a la carcinogènesi gàstrica.

In the gastric carcinogenetic process the specific expression pattern of glycosyltransferases and Lewis antigens displayed by the normal gastric mucosa is lost. We detected that changes in the expression of Lewis antigens induced by the transfection of FUT1 cDNA in HT-29/M3 cells determined a less invasive and metastatic phenotype. <br/>Chronic gastritis caused by H. pylori infection is a major determinant in the pathogenesis of gastric cancer, and present increased levels of the pro-inflammatory cytokines TNF-&#945;, IL-1&#946; and IL-6, which can regulate the expression of genes involved in the gastric neoplastic transformation. We analysed the effect of pro-inflammatory cytokines on the expression of glycosyltransferases and Lewis antigens in gastric cancer cells. IL-1&#946; treatment increased the expression of type 2 Lewis antigens, and, in addition, we observed that gastric tumours with chronic inflammation displayed increased levels of type 2 glycan structures, suggesting that specific glycosyltransferases may be regulated by inflammation. <br/>Intestinal-type gastric adenocarcinomas develop from successive pre-cancerous lesions that lead to an intestinal transdifferentiation of the gastric mucosa. In this process many intestinal genes are activated in gastric cells, such as the intestinal mucin MUC2 and MUC4 genes and the transcription factor CDX2. We studied the effect of pro-inflammatory cytokines and their associated signalling pathways on the expression of these genes. IL-6 regulated the expression of MUC4 through the gp130/STAT3 signalling pathway in gastric cancer cell lines, while MUC2 expression was induced by TNF-&#945; through the NF-&#954;B signalling pathway. No effects on CDX2 expression were observed after cytokine treatment in gastric tumour cells. Finally, we found that the differences observed in the expression of the intestinal mucins MUC2 and MUC4 in gastric tumours could be explained by differences in the predominant type of inflammation present in gastric adenocarcinomas.<br/>In conclusion, our results suggest that inflammation and its associated signalling pathways modulate the expression of genes associated with gastric carcinogenesis.

Programa de doctorat en Biomedicina