Benvinguts al Repositori Digital de la UPF

Regulatory mechanisms of c-Myc and their role in Acute Myeloid Leukemia

Mostra el registre parcial de l'element

dc.contributor.author Uribesalgo Micàs, Iris
dc.contributor.other Di Croce, Luciano
dc.contributor.other Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut
dc.date.accessioned 2013-07-12T01:50:24Z
dc.date.available 2013-07-12T01:50:24Z
dc.date.issued 2010-11-24
dc.identifier http://hdl.handle.net/10803/31972
dc.identifier urn:isbn: 978-84-694-6208-9
dc.identifier.uri http://hdl.handle.net/10230/11992
dc.description.abstract The c-Myc transcription factor is a key player in cell homeostasis, being commonlyderegulated in human carcinogenesis. In this PhD thesis we have addressed the questionhow regulatory mechanisms restrain the oncogenic activity of c-Myc and its impact on celldifferentiation. In the first half, we report that PML promotes destabilization of c-Myc proteinand re-activation of c-Myc-repressed target genes. The consequent re-expression of the cellcycle inhibitor CDKN1A/p21 mediates differentiation of leukemic cells. In the second half ofthe thesis we identified a novel mechanism of gene regulation by c-Myc, which is mediatedthrough its interaction with DNA-bound RARα. In undifferentiated cells, c-Myc/Max dimerscooperate with RARα in the repression of genes required for differentiation. Uponphosphorylation of c-Myc by the previously identified Pak2, the complex switches from arepressive to an activating function by releasing Max and recruiting transcriptional coactivators.These findings add a new and at least partially Max-independent mechanism fortranscriptional regulation by c-Myc and also discover an unexpected function of c-Myc ininhibiting and promoting cellular differentiation.Taken together, our results describe two new mechanisms that counteract the oncogenicactivity of c-Myc. Both PML and Pak2 can be considered as tumor suppressors since theymodulate c-Myc function in a way that ultimately promotes differentiation of leukemic cells.This knowledge provides the basis for novel approaches to be exploited for the developmentof c-Myc-targeted therapies.
dc.description.abstract El factor de transcripció c-Myc juga un paper clau en l’homeòstasi cel·lular, essentfreqüentment desregulat en la carcinogènesi humana. En aquesta tesi s’ha estudiat comdiferents mecanismes reguladors poden frenar l’activitat oncogènica de c-Myc i elsubsegüent impacte en la diferenciació cel·lular. A la primera meitat de la tesi, es demostraque PML promou la desestabilització de la proteïna c-Myc i, en conseqüència, la reactivaciódels genes diana reprimits per c-Myc. Entre aquests gens diana es troba l’inhibidor del ciclecel·lular CDKN1A/p21, la reexpressió del qual provoca la diferenciació de cèl·lulesleucèmiques induïda per PML. En la segona meitat, s’identifica un nou mecanisme deregulació transcripcional per part de c-Myc a través de la interacció amb RARα, el qual estàunit a l’ADN. En cèl·lules indiferenciades, els dimers c-Myc/Max cooperen amb RARα en larepressió de gens essencials per a la diferenciació. Un cop c-Myc és fosforil·lat per la kinasaPak2, el complex de c-Myc amb RARα esdevé activador mitjançant la pèrdua de Max i elreclutament de coactivadors transcripcionals. Aquest descobriment suposa un noumecanisme mitjançant el qual c-Myc pot exercicir la regulació gènica almenys en partindependentment de Max, i també revela una funció desconeguda de c-Myc en la inhibició ipromoció de la diferenciació cel·lular.En conjunt, aquests resultats descriuen dos nous mecanismes que contrarestren l’activitatoncogènica de c-Myc. PML i Pak2 poden ser considerats supressors de tumors ja quemodulen la funció de c-Myc per a promoure la diferenciació de les cèl·lules leucèmiques.Aquests descobriments poden utilitzar-se com a base pel desenvolupament de novesteràpies anti-tumorals que tinguin com a diana la proteïna c-Myc.
dc.format info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
dc.format info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.format.mimetype 216 p.
dc.format.mimetype application/pdf
dc.language.iso eng
dc.publisher Universitat Pompeu Fabra
dc.rights info:eu-repo/semantics/openAccess
dc.rights ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.
dc.source.uri TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)
dc.title Regulatory mechanisms of c-Myc and their role in Acute Myeloid Leukemia
dc.type info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
dc.date.modified 2013-07-10T11:29:09Z
dc.subject.keyword c-Myc
dc.subject.keyword Retinoic acid receptor alpha (RARα)
dc.subject.keyword Vitamin D
dc.subject.keyword p21-activated kinase 2 (Pak2)
dc.subject.keyword PML-RARα
dc.subject.keyword Retinoic acid
dc.subject.keyword Transducció de senyal
dc.subject.keyword Regulació gènica
dc.subject.keyword Diferenciació cel·lular
dc.subject.keyword Leucèmia
dc.subject.keyword Càncer
dc.subject.keyword 57


Consulteu el document

Fitxers Grandària Format Visualització

No hi ha fitxers associats a aquest element.

Aquest element apareix en la col·lecció o col·leccions següent(s)

Mostra el registre parcial de l'element