Genetic, genomic and epigenetic alterations in congenital malformations : implications in genetic counseling

Abstract

Mechanisms underlying congenital malformations are largely unknown despite its high incidence,affecting 2-3% of liveborn infants. A broader knowledge about the causes of birth defects wouldprovide valuable information regarding the outcome and prognosis of the anomaly, thedevelopment and establishment of diagnostic protocols, the design of therapeutic strategies andgenetic counseling to the family. Different approaches have been used in the present thesisregarding technologies and model diseases to elucidate the contribution of genetic and epigeneticalterations in the etiopathogenesis of congenital malformations. Copy number variations,methylation patterns, as well as point mutations have been explored. Moreover, a study to analyzegenetic counseling in relation to one of the new molecular techniques used has been performed.Obtained data reveal a relevant role of genetic and epigenetic alterations in congenitalmalformations, in some cases as a unique cause to explain the disease and in others as part of anoligogenic or multifactorial model.

Els mecanismes causants de les malformacions congènites són poc coneguts malgrat l’elevadaincidència d’aquestes patologies, que afecten el 2-3% de recent nascuts. Un coneixement més amplide les causes de les anomalies congènites proporcionaria informació rellevant pel que fa al pronòsticde l’anomalia, el desenvolupament i establiment de protocols diagnòstics, el disseny d’estratègiesterapèutiques, així com l’assessorament genètic a la família. En la tesi que es presenta s’han utilitzatdiferents estratègies, pel que fa a tecnologies i models de malalties, amb l’objectiu d’esbrinar lacontribució d’alteracions genètiques i epigenètiques en l’etiopatogènia de les malformacionscongènites. S’han analitzat variacions en número de còpia, patrons de metilació, així com mutacionspuntuals. D’altra banda, també s’ha realitzat un estudi per aprofundir en l’assessorament genètic enrelació a una de les noves tècniques moleculars utilitzades. Els resultats obtinguts indiquen que lesaltercacions genètiques i epigenètiques tenen una contribució molt rellevant en l’etiologia de lesmalformacions congènites, en alguns casos com a causa única de la malaltia i en altres com acomponent d’un model oligogènic o multifactorial.