The role of circadian rhythms in epidermal homeostasis

Web BibTIC

Català | Castellano

Help

Home
Recerca: tesis
TDX
View document

Janich, Peggy. The role of circadian rhythms in epidermal homeostasis. 2012
http://hdl.handle.net/10230/17065

To cite or link this document: http://hdl.handle.net/10230/17065

Title:	The role of circadian rhythms in epidermal homeostasis
Author:	Janich, Peggy
Advisor & department:	Aznar Benitah, Salvador; Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut
Abstract:	Thenaturaldailycyclesoflightanddarkhaveplayedafundamentalroleinshapingthedevelopmentofanadaptiveintrinsicclockmechanismwhichallowsorganismstocoordinatethefunctionofmultipleorgansbysettingthecorrectcircadiantimingofcellularprocessesensuringproperhomeostasis.Inmammalianskin,homeostasisismaintainedbyepidermalstemcells(epSCs).EpSCslocalizetospecializednicheswheretheyundergocyclesofquiescenceandproliferation.SeveralpathwaysareknowntoplayessentialrolesinepSCfunction;however,howarethesepathwaysspatiotemporallycoordinated,andwhynotallstemcellswithinthenichebehaveinthesamemanner,isstillpoorlyunderstood.Wehaveanalyzedtheroleofthemolecularcircadianclockinfine-‐tuningthebehaviorofepidermalstemcells.Usingafluorescentcircadianreportermousemodel,wedemonstratethatthedormantepidermalstemcellcompartmentcontainstwoco-‐existingpopulationsofstemcellsindifferentclockstates.Globalcomparativetranscriptomeanalysisindicatedthateachclockpopulationcorrespondstoadistinctpredispositionstateofresponsetowardsstemcellactivatinganddormancycues.WeprovideevidencethatthecorecircadiantranscriptionfactorsBMAL1andCLOCKbindtoregulatoryelementsinthepromotersofseveralofthesestemcellhomeostaticgenes,thusbeingdirectlyresponsibleforcreatingthesetwostemcellclockstates.UnbalancingthisclockdrivenequilibriumofepSCsinvivoresultedinprogressivechangesintheresponseofstemcellstoactivatingordormancycues,whichledtoaprogressiveprematuretissueaging,andasignificantreductioninthedevelopmentofcutaneoussquamouscellcarcinomas.Thus,ourresultsindicatethatthemolecularclockmachineryfine-‐tunesthespatiotemporalbehaviorofepidermalstem cellswithintheirniche,andthatperturbationofthismechanismaffectstissuehomeostasisandthepredispositiontoneoplastictransformation. Losciclosnaturalesdeluzyoscuridadhansidodeterminanteseneldesarrollodeunrelojmolecularintrínsecoquepermitecoordinarlafuncióndemúltiplesórganosparamantenerlahomeostasisglobaldelorganismo.Lahomeostasisdelcompartimentoqueratinocíticodelapieldependedeunapoblacióndecélulastroncalesadultasepidermales(epSCs).LasepSCsestánlocalizadasennichosespecíficosyespecializadosdesdedónderespondenalasnecesidadesderepoblacióncelulardeltejidomediantelaalternanciadefasesdequiescenciayproliferación.VariasrutasdeseñalizaciónregulanelcomportamientodelasepSCs;sinembargo,aúnnoentendemosbienporquénotodaslasepSCssecomportandelamismamaneradentrodeunmismonichotroncal,ycómoestáncoordinadasanivelespacio-‐temporal.HemosanalizadoelimpactodelritmocircadianosobrelasfuncióndelasepSCs.MedianteunratónreporterofluorescentedelritmocircadianohemosdemostradoqueelnichotroncalquiescentecontienedospoblacionesdeepSCsendiferentesfasesdesurelojmolecular.Elanálisiscomparativoglobaldeltranscriptomadeambaspoblacionesindicóquelasdospoblacionescorrespondenadosestadosopuestosdepredisposiciónaresponderaestímulosdeactivaciónyquiescencia.MostramosresultadosquedemuestranquelosfactoresdetranscripcióncircadianosBmal1yClockregulandirectamentelaexpresióndegenesqueregulanelcomportamientodelasepSCs.LaarritmiainvivoenlasepSCsresultóenunapérdidaprogresivadelahomeostasistisular,unenvejecimientoprematuroyunareducciónsignificativaeneldesarrollodetumoresescamososdepiel.Porlotanto,nuestrosresultadosindicanquelamaquinariadelrelojmolecularpermitealasepSCsaanticiparseycoordinarsu respuestaaestímuloslocalesdelnicho,loqueconstituyeunmecanismoesencialparasucorrectafuncióneneltejido
Date:	2012
Rights:	info:eu-repo/semantics/openAccess ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.