Molecular and cellular mechanisms of heart regeneration in zebrafish

Abstract

In contrast to mammals, zebrafish do have the ability to regenerate their heart after injury. A better understanding of how regenerationcompetent species do so should help developing strategies to enhance human cardiac regeneration. Here, by genetic lineage-tracing using an inducible Cre/lox system, we show that newly formed cardiomyocytes arise from the proliferation of differentiated heart muscle cells. These results argue against a significant contribution of stem or progenitor cells in this process. Our microarray and electron microscopy data provide evidence that cardiomyocyte proliferation is accomplished by limited cardiomyocyte dedifferentiation and increased expression of cell cycle regulators. One of these genes, polo-like kinase 1 (plk1), is upregulated in the regenerating area of the zebrafish heart and, by specifically inhibiting plk1 activity, we show that it is essential for regeneration. We have also identified a series of additional transcripts differentially expressed during zebrafish heart regeneration that warrant further research. The data presented here offer new insights to understanding heart regeneration in zebrafish and should provide useful information for cardiac repair in humans.De manera oposada als mamífers, els peixos zebra sí tenen la capicitat de regenerar el cor després d'una lesió. Entenent millor com s'ho fan les espècies capaces de regenerar hauria d'ajudar-nos a desenvolupar estratègies per a augmentar la capacitat de regeneració en humans. Aquí, mitjançant un sistema Cre/lox de traçat genètic de llinatge, mostrem que la creació de nous cardiomiòcits prové de la proliferació de cèl·lules cardíaques diferenciades. Aquests resultats discrepen amb una contribució significativa de cèl·lules mare o progenitores en aquest procés. Les dades obtingudes de microarray i de microscòpia electrònica evidencien que la proliferació de cardiomiòcits és deguda a una dediferenciació parcial i a un increment de l'expressió de gens que promouen el cicle cel·lular. Un d'aquests, el polo-like kinase 1 (plk1), augmenta d'expressió a l'àrea regenerant del cor de peix zebra i, un cop inhibida la seva activitat, mostrem que és essencial per a la regeneració. També hem identificat una sèrie adicional de trànscrits que s'expressen de manera diferencial durant la regeneració cardíaca en el peix zebra i que mereixen més investigació. Els resultats aquí presents profunditzen en la comprensió de la regeneració cardíaca en el peix zebra i ofereixen informació rellevant per la teràpia cardíaca en humans.