Peptime-mediated interactions in high-resolution 3-dimensional structures

Abstract

Proteins and protein interactions are involved in virtually all processes of life. Here we study interactions between globular domains and short linear motifs, which form a small interface ideal for transient interactions. Despite the small number of contacts involved, these domain-motif interactions (DMIs) are known to be highly specific in vivo. We have identified hundreds of instances of DMIs in high-resolution 3-dimensional (3D) structures to analyze the molecular basis of their high specificity. Furthermore, we have derived structural parameters to identify DMIs in 3D structures in a more general, motif-independent way. An important class of DMIs are kinase-substrate interactions. By combining the phosphorylation motif with different kinds of contextual information, we could predict substrates of the human kinase Aurora A. Lastly, we have incorporated DMIs into our database of 3D interacting domains (3did) to disseminate our results to the scientific community for future research. Los procesos moleculares subyacentes a la mayoría de funciones biológicas implican la participación directa de una infinidad de proteínas y múltiples interacciones entre ellas. En esta tesis estudiamos un tipo particular de estas interacciones, de carácter transitorio y altamente específicas, dónde un dominio globular en una proteína reconoce un corto péptido lineal en otra (DMIs). En concreto, identificamos múltiples casos de DMIs en estructuras tridimensionales (3D) de alta resolución y analizamos las bases moleculares de su especificidad. Además, derivamos parámetros estructurales globales que nos permiten identificar nuevos casos de DMIs. Así mismo, y como caso práctico, combinamos el motivo de fosforilación propio de la quinasa humana Aurora A con diversas clases de información contextual para predecir y validar 90 nuevos substratos. Por último, incorporamos las caracterizadas DMIs en nuestra base de datos de interacciones en 3D (3did) con el fin de diseminar nuestros resultados entre la comunidad científica.