Estudios de factores que condicionan la sensibilidad del tratamiento con TK/GCV. Diseño de estrategias combinadas para potenciar la citotoxicidad de TK/GCV: Silenciamiento de genes antiapópticos y virus oncolíticos armados con TK

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Abate-Daga, Daniel. Estudios de factores que condicionan la sensibilidad del tratamiento con TK/GCV. Diseño de estrategias combinadas para potenciar la citotoxicidad de TK/GCV: Silenciamiento de genes antiapópticos y virus oncolíticos armados con TK. 2009
http://hdl.handle.net/10230/12179
dc.contributor.author Abate-Daga, Daniel
dc.contributor.other Fillat i Fonts, Cristina
dc.contributor.other Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut
dc.date.accessioned 2013-07-12T01:51:06Z
dc.date.available 2013-07-12T01:51:06Z
dc.date.issued 2009-04-17
dc.identifier.uri http://hdl.handle.net/10230/12179
dc.description.abstract El sistema TK/GCV es, problamente, la estrategia suicida mejor caracterizada hasta el momento. No obstante, se desconocen muchos aspectos relacionados con su mecanismo de acción. Con el objetivo de indentificar condicionantes de la respuesta TK/GCV, realizamos un estudio comparativo de la expresión de genes y de las vías de señalización que se activan en células sensibles y en células resistentes al tratamiento. Así, pudimos asociar la actividad de la quinasa Chk1, y la expresión de genes involucrados en el control del ciclo celular, con una mayor respuesta al sistema suicida. Así mismo, determinamos que la combinación de TK/GCV con el inhibidor de Chk1 UCN-01 produce un efecto antagónico en las células sensibles a TK/GCV. Por otro lado, la terapia combinada capaz de lisar las células e inducir muerte celular por fosforilación de GCV, en un único agente (ICOVIR11), resultó en una potenciación de sus efectos citotóxicos, permitiendo la compensación de la pérdida de potencia secundaria al uso de un promotor selectivo de tumor. Más aún, la expresión de TK como gen tardío de ICOVIR11,permitió la monitorización in vivo y de manera no invasiva, de la actividad TK y la replicación viral.
dc.description.abstract Although extensively characterized, the paradigmatic suicide system TK/GCV conceals the details of its ultimate mechanism of action. In order to shed some light on this issue, we conducted a series of experiments with resistant and sensitive cell lines, allowing us to identify cell cyclerelated genes that are deregulated in cells with induced resistance to TK/GCV. In addition, the association of Chk1 activation with a greater sensitivity to TK/GCV, pointed out the relevance of the cell cycle status at the moment of receiving the treatment, and its control in response to genotoxic insults. Treatment with a Chk1 inhibitor induced, in sensitive cells, an antagonistic effect on TK/GCV cytotoxicity. On the other hand, single-agent combination therapy of TK/GCV with adenoviral lysis resulted in enhanced cytotoxicity. In this setting the expression of TK as a late gene in an oncolytic adenovirus minimized the loss of potency associated to the conditioning of viral replication. On top of that, TK expression allowed for in vivo, real time, non-invasive monitoring of viral replication in mice, and was used to analyze the effects of treatment schedule on treatment outcome.
dc.format.mimetype application/pdf
dc.language.iso spa
dc.publisher Universitat Pompeu Fabra
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dc.rights info:eu-repo/semantics/openAccess
dc.title Estudios de factores que condicionan la sensibilidad del tratamiento con TK/GCV. Diseño de estrategias combinadas para potenciar la citotoxicidad de TK/GCV: Silenciamiento de genes antiapópticos y virus oncolíticos armados con TK
dc.date.modified 2013-07-10T11:29:03Z
dc.subject.keyword Chk1 kinase
dc.subject.keyword DNA damage response
dc.subject.keyword cell cycle
dc.subject.keyword chemoresistance
dc.subject.keyword suicide gene therapy
dc.subject.keyword TK/GCV system
dc.subject.keyword viral replication
dc.subject.keyword armed oncolytic virus
dc.subject.keyword virotherapy
dc.subject.keyword pancreatic cancer
dc.subject.keyword gene therapy
dc.subject.keyword quinasa Chk1
dc.subject.keyword respuesta de daño a ADN
dc.subject.keyword ciclo celular
dc.subject.keyword resistencia a quimioterapia
dc.subject.keyword terapia génica suicida
dc.subject.keyword sistema TK/GCV
dc.subject.keyword replicación viral
dc.subject.keyword virus oncolíticos armados
dc.subject.keyword viroterapia
dc.subject.keyword cáncer de páncreas
dc.subject.keyword terapia génica
dc.subject.keyword 57
dc.subject.keyword 61

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http://hdl.handle.net/10803/7135

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