Regulatory mechanisms of c-Myc and their role in Acute Myeloid Leukemia

Welcome to the UPF Digital Repository

Uribesalgo Micàs, Iris. Regulatory mechanisms of c-Myc and their role in Acute Myeloid Leukemia. 2010
http://hdl.handle.net/10230/11992
dc.contributor.author Uribesalgo Micàs, Iris
dc.contributor.other Di Croce, Luciano
dc.contributor.other Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut
dc.date.accessioned 2013-07-12T01:50:24Z
dc.date.available 2013-07-12T01:50:24Z
dc.date.issued 2010-11-24
dc.identifier.uri http://hdl.handle.net/10230/11992
dc.description.abstract The c-Myc transcription factor is a key player in cell homeostasis, being commonlyderegulated in human carcinogenesis. In this PhD thesis we have addressed the questionhow regulatory mechanisms restrain the oncogenic activity of c-Myc and its impact on celldifferentiation. In the first half, we report that PML promotes destabilization of c-Myc proteinand re-activation of c-Myc-repressed target genes. The consequent re-expression of the cellcycle inhibitor CDKN1A/p21 mediates differentiation of leukemic cells. In the second half ofthe thesis we identified a novel mechanism of gene regulation by c-Myc, which is mediatedthrough its interaction with DNA-bound RARα. In undifferentiated cells, c-Myc/Max dimerscooperate with RARα in the repression of genes required for differentiation. Uponphosphorylation of c-Myc by the previously identified Pak2, the complex switches from arepressive to an activating function by releasing Max and recruiting transcriptional coactivators.These findings add a new and at least partially Max-independent mechanism fortranscriptional regulation by c-Myc and also discover an unexpected function of c-Myc ininhibiting and promoting cellular differentiation.Taken together, our results describe two new mechanisms that counteract the oncogenicactivity of c-Myc. Both PML and Pak2 can be considered as tumor suppressors since theymodulate c-Myc function in a way that ultimately promotes differentiation of leukemic cells.This knowledge provides the basis for novel approaches to be exploited for the developmentof c-Myc-targeted therapies.
dc.description.abstract El factor de transcripció c-Myc juga un paper clau en l’homeòstasi cel·lular, essentfreqüentment desregulat en la carcinogènesi humana. En aquesta tesi s’ha estudiat comdiferents mecanismes reguladors poden frenar l’activitat oncogènica de c-Myc i elsubsegüent impacte en la diferenciació cel·lular. A la primera meitat de la tesi, es demostraque PML promou la desestabilització de la proteïna c-Myc i, en conseqüència, la reactivaciódels genes diana reprimits per c-Myc. Entre aquests gens diana es troba l’inhibidor del ciclecel·lular CDKN1A/p21, la reexpressió del qual provoca la diferenciació de cèl·lulesleucèmiques induïda per PML. En la segona meitat, s’identifica un nou mecanisme deregulació transcripcional per part de c-Myc a través de la interacció amb RARα, el qual estàunit a l’ADN. En cèl·lules indiferenciades, els dimers c-Myc/Max cooperen amb RARα en larepressió de gens essencials per a la diferenciació. Un cop c-Myc és fosforil·lat per la kinasaPak2, el complex de c-Myc amb RARα esdevé activador mitjançant la pèrdua de Max i elreclutament de coactivadors transcripcionals. Aquest descobriment suposa un noumecanisme mitjançant el qual c-Myc pot exercicir la regulació gènica almenys en partindependentment de Max, i també revela una funció desconeguda de c-Myc en la inhibició ipromoció de la diferenciació cel·lular.En conjunt, aquests resultats descriuen dos nous mecanismes que contrarestren l’activitatoncogènica de c-Myc. PML i Pak2 poden ser considerats supressors de tumors ja quemodulen la funció de c-Myc per a promoure la diferenciació de les cèl·lules leucèmiques.Aquests descobriments poden utilitzar-se com a base pel desenvolupament de novesteràpies anti-tumorals que tinguin com a diana la proteïna c-Myc.
dc.format.mimetype 216 p.
dc.format.mimetype application/pdf
dc.language.iso eng
dc.publisher Universitat Pompeu Fabra
dc.rights info:eu-repo/semantics/openAccess
dc.rights ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.
dc.title Regulatory mechanisms of c-Myc and their role in Acute Myeloid Leukemia
dc.date.modified 2013-07-10T11:29:09Z
dc.subject.keyword c-Myc
dc.subject.keyword Retinoic acid receptor alpha (RARα)
dc.subject.keyword Vitamin D
dc.subject.keyword p21-activated kinase 2 (Pak2)
dc.subject.keyword PML-RARα
dc.subject.keyword Retinoic acid
dc.subject.keyword Transducció de senyal
dc.subject.keyword Regulació gènica
dc.subject.keyword Diferenciació cel·lular
dc.subject.keyword Leucèmia
dc.subject.keyword Càncer
dc.subject.keyword 57

See full text
http://hdl.handle.net/10803/31972

Search


Advanced Search

Browse

My Account

Statistics