|
Abstract:
|
The c-Myc transcription factor is a key player in cell homeostasis, being commonlyderegulated in human carcinogenesis. In this PhD thesis we have addressed the questionhow regulatory mechanisms restrain the oncogenic activity of c-Myc and its impact on celldifferentiation. In the first half, we report that PML promotes destabilization of c-Myc proteinand re-activation of c-Myc-repressed target genes. The consequent re-expression of the cellcycle inhibitor CDKN1A/p21 mediates differentiation of leukemic cells. In the second half ofthe thesis we identified a novel mechanism of gene regulation by c-Myc, which is mediatedthrough its interaction with DNA-bound RARα. In undifferentiated cells, c-Myc/Max dimerscooperate with RARα in the repression of genes required for differentiation. Uponphosphorylation of c-Myc by the previously identified Pak2, the complex switches from arepressive to an activating function by releasing Max and recruiting transcriptional coactivators.These findings add a new and at least partially Max-independent mechanism fortranscriptional regulation by c-Myc and also discover an unexpected function of c-Myc ininhibiting and promoting cellular differentiation.Taken together, our results describe two new mechanisms that counteract the oncogenicactivity of c-Myc. Both PML and Pak2 can be considered as tumor suppressors since theymodulate c-Myc function in a way that ultimately promotes differentiation of leukemic cells.This knowledge provides the basis for novel approaches to be exploited for the developmentof c-Myc-targeted therapies.
El factor de transcripció c-Myc juga un paper clau en l’homeòstasi cel·lular, essentfreqüentment desregulat en la carcinogènesi humana. En aquesta tesi s’ha estudiat comdiferents mecanismes reguladors poden frenar l’activitat oncogènica de c-Myc i elsubsegüent impacte en la diferenciació cel·lular. A la primera meitat de la tesi, es demostraque PML promou la desestabilització de la proteïna c-Myc i, en conseqüència, la reactivaciódels genes diana reprimits per c-Myc. Entre aquests gens diana es troba l’inhibidor del ciclecel·lular CDKN1A/p21, la reexpressió del qual provoca la diferenciació de cèl·lulesleucèmiques induïda per PML. En la segona meitat, s’identifica un nou mecanisme deregulació transcripcional per part de c-Myc a través de la interacció amb RARα, el qual estàunit a l’ADN. En cèl·lules indiferenciades, els dimers c-Myc/Max cooperen amb RARα en larepressió de gens essencials per a la diferenciació. Un cop c-Myc és fosforil·lat per la kinasaPak2, el complex de c-Myc amb RARα esdevé activador mitjançant la pèrdua de Max i elreclutament de coactivadors transcripcionals. Aquest descobriment suposa un noumecanisme mitjançant el qual c-Myc pot exercicir la regulació gènica almenys en partindependentment de Max, i també revela una funció desconeguda de c-Myc en la inhibició ipromoció de la diferenciació cel·lular.En conjunt, aquests resultats descriuen dos nous mecanismes que contrarestren l’activitatoncogènica de c-Myc. PML i Pak2 poden ser considerats supressors de tumors ja quemodulen la funció de c-Myc per a promoure la diferenciació de les cèl·lules leucèmiques.Aquests descobriments poden utilitzar-se com a base pel desenvolupament de novesteràpies anti-tumorals que tinguin com a diana la proteïna c-Myc.
|
