Mixed quantum and classical simulation techniques for mapping electron transfer in proteins

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Wallrapp, Frank. Mixed quantum and classical simulation techniques for mapping electron transfer in proteins. 2011
http://hdl.handle.net/10230/11985
dc.contributor.author Wallrapp, Frank
dc.contributor.other Guallar, Victor
dc.contributor.other Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut
dc.date.accessioned 2013-07-12T01:50:23Z
dc.date.available 2013-07-12T01:50:23Z
dc.date.issued 2011-04-04
dc.identifier.uri http://hdl.handle.net/10230/11985
dc.description.abstract Elobjetivodeestatesissecentraenelestudiodelatransferenciadeelectrones(ET),unadelasreaccionesmássimplesycrucialesenbioquímica.Paradichosprocesos,obtenerinformacióndirectadelosfactoresquelopromueves,asicomodelcaminodetransferenciaelectronica,noesunatareatrivial.Dichainformaciónaunniveldeconocimientodetalladoatómicoyelectrónico,sinembargo,esmuyvaliosaentérminosdeunamejorcomprensióndelcicloenzimático,quepodríaconducir,porejemplo,aundiseñomáseficazdeinhibidores.ElobjetivoprincipaldeestatesiseseldesarrollodeunametodologíaparaelestudiocuantitativodelaETenlossistemasbiológicos.Enestesentido,hemosdesarrolladounnuevométodoparaobtenerelcaminodetransferenciaelectrónico,llamadoQM/MMe-­‐Pathway,quesepuedeaplicarensistemascomplejosconETdelargoalcance.ElmétodosebasaenunabúsquedasucesivaderesiduosimportantesparalaET,utilizandolamodificacióndelaregiónquanticaenmétodosmixtosQM/MM,ysiguiendolaevolucióndeladensidaddeespíndentrodelazonadetransferencia.HemosdemostradolautilidadylaaplicabilidaddelalgoritmoenelcomplejoP450cam/Pdx,identificandoelpapelclavedelaArg112(enP450cam)ydelAsp48(enPdx),ambosconocidosenlaliteratura.AdemásdeobtenercaminosdeET,hemoscuantificadosuimportanciaentérminosdelacoplamientoelectrónicoentreeldadoryaceptorparalosdiferentescaminos.Enestesentido,serealizarondosestudiosdelainfluenciadelsolventeydelatemperaturaenelacoplamientoelectrónicoparasistemasmodelooligopéptidos.Ambosestudiosrevelaronquelosvaloresdelacoplamientoelectrónicofluctúanfuertementealolargodelastrayectoriasdedinámicamolecularobtenidas,yelmecanismodetransferenciadeelectronesseveampliamenteafectadoporelespacioconformacionaldelsistema.LacombinacióndelQM/MMe-­‐pathwayydeloscálculosdeacoplamientoelectronicofueronutilizadosfinalmenteparainvestigarlaETenelcomplejoCCP/Cytc.NuestroshallazgosindicanelpapelfundamentaldelTrp191enlocalizarunestadiointermedioparalatransferenciaelectronica,asícomoelcaminoETprincipalqueincluyeAla194,Ala193,Gly192yTrp191.Amboshallazgosfueronconfirmadosatravésdelaliteratura.LosresultadosobtenidosparaelmuestrodemaniosdeET,juntoconsuevaluaciónatravésdecálculosdeacoplamientoelectrónico,sugierenunenfoquesencilloyprometedorparainvestigarETdelargoalcanceenproteínas.
dc.description.abstract ThefocusofthisPhDthesisliesonelectrontransfer(ET)processes,belongingtothesimplestbutmostcrucialreactionsinbiochemistry.Gettingdirectinformationoftheforcesdrivingtheprocessandtheactualelectronpathwayisnotatrivialtask.Suchatomicandelectronicdetailedinformation,however,isveryvaluableintermsofabetterunderstandingoftheenzymaticcycle,whichmightlead,forexample,tomoreefficientproteininhibitordesign.ThemainobjectiveofthisthesiswasthedevelopmentofamethodologyforthequantitativestudyofETinbiologicalsystems.Inthisregard,wedevelopedanovelapproachtomaplong-­‐rangeelectrontransferpathways,calledQM/MMe-­‐Pathway.ThemethodisbasedonasuccessivesearchforimportantETresiduesintermsofmodifyingtheQMregionfollowingtheevolutionofthespindensityoftheelectron(hole)withinagiventransferregion.WeprovedtheusefulnessandapplicabilityofthealgorithmontheP450cam/Pdxcomplex,indicatingthekeyroleofArg112ofP450camandAsp48ofPdxforitsETpathway,bothbeingknowntobeimportantfromtheliterature.BesidesonlyidentifyingtheETpathways,wefurtherquantifiedtheirimportanceintermsofelectroniccouplingofdonorandacceptorincorporatingtheparticularpathwayresidues.Withinthisregard,weperformedtwosystematicevaluationsoftheunderlyingreasonsfortheinfluenceofsolventandtemperatureontoelectroniccouplinginoligopeptidemodelsystems.Bothstudiesrevealedthatelectroniccouplingvaluesstronglyfluctuatethroughoutthemoleculardynamicstrajectoriesobtained,andthemechanismofelectrontransferisaffectedbytheconformationalspacethesystemisabletooccupy.CombiningbothETmappingandelectroniccouplingcalculations,wefinallyinvestigatedtheelectrontransferintheCcP/Cytccomplex.OurfindingsindicatethekeyroleofTrp191beingthebridge-­‐localizedstateoftheETaswellasthemainpathwayconsistingofAla194,Ala193,Gly192andTrp191betweenCcPandCytc.Bothfindingswereconfirmedthroughtheliterature.Moreover,ourcalculationsonseveralsnapshotsstateanongatedETmechanisminthisproteincomplex.Themethodologydevelopedalongthisthesis,mappingETpathwaystogetherwiththeirevaluationthroughelectroniccouplingcalculations,suggestsastraightforwardandpromisingapproachtoinvestigatelong-­‐rangeETinproteins.
dc.format.mimetype 200 p.
dc.format.mimetype application/pdf
dc.language.iso eng
dc.publisher Universitat Pompeu Fabra
dc.rights info:eu-repo/semantics/openAccess
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dc.title Mixed quantum and classical simulation techniques for mapping electron transfer in proteins
dc.date.modified 2013-07-10T11:29:09Z
dc.subject.keyword Biología Computacional
dc.subject.keyword Biofísica
dc.subject.keyword Proteínas complejas
dc.subject.keyword Mecánica cuántica
dc.subject.keyword Dinámica conformacional
dc.subject.keyword Camino de trransferencia de electrones
dc.subject.keyword Generalized Mulliken-Hush
dc.subject.keyword Fragment charge difference method
dc.subject.keyword Computational biology
dc.subject.keyword molecular mechanics
dc.subject.keyword 57

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http://hdl.handle.net/10803/22685

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