Mixed quantum and classical simulation techniques for mapping electron transfer in proteins

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Wallrapp, Frank. Mixed quantum and classical simulation techniques for mapping electron transfer in proteins. 2011
http://hdl.handle.net/10230/11985

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Title:	Mixed quantum and classical simulation techniques for mapping electron transfer in proteins
Author:	Wallrapp, Frank
Advisor & department:	Guallar, Victor; Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut
Abstract:	Elobjetivodeestatesissecentraenelestudiodelatransferenciadeelectrones(ET),unadelasreaccionesmássimplesycrucialesenbioquímica.Paradichosprocesos,obtenerinformacióndirectadelosfactoresquelopromueves,asicomodelcaminodetransferenciaelectronica,noesunatareatrivial.Dichainformaciónaunniveldeconocimientodetalladoatómicoyelectrónico,sinembargo,esmuyvaliosaentérminosdeunamejorcomprensióndelcicloenzimático,quepodríaconducir,porejemplo,aundiseñomáseficazdeinhibidores.ElobjetivoprincipaldeestatesiseseldesarrollodeunametodologíaparaelestudiocuantitativodelaETenlossistemasbiológicos.Enestesentido,hemosdesarrolladounnuevométodoparaobtenerelcaminodetransferenciaelectrónico,llamadoQM/MMe-‐Pathway,quesepuedeaplicarensistemascomplejosconETdelargoalcance.ElmétodosebasaenunabúsquedasucesivaderesiduosimportantesparalaET,utilizandolamodificacióndelaregiónquanticaenmétodosmixtosQM/MM,ysiguiendolaevolucióndeladensidaddeespíndentrodelazonadetransferencia.HemosdemostradolautilidadylaaplicabilidaddelalgoritmoenelcomplejoP450cam/Pdx,identificandoelpapelclavedelaArg112(enP450cam)ydelAsp48(enPdx),ambosconocidosenlaliteratura.AdemásdeobtenercaminosdeET,hemoscuantificadosuimportanciaentérminosdelacoplamientoelectrónicoentreeldadoryaceptorparalosdiferentescaminos.Enestesentido,serealizarondosestudiosdelainfluenciadelsolventeydelatemperaturaenelacoplamientoelectrónicoparasistemasmodelooligopéptidos.Ambosestudiosrevelaronquelosvaloresdelacoplamientoelectrónicofluctúanfuertementealolargodelastrayectoriasdedinámicamolecularobtenidas,yelmecanismodetransferenciadeelectronesseveampliamenteafectadoporelespacioconformacionaldelsistema.LacombinacióndelQM/MMe-‐pathwayydeloscálculosdeacoplamientoelectronicofueronutilizadosfinalmenteparainvestigarlaETenelcomplejoCCP/Cytc.NuestroshallazgosindicanelpapelfundamentaldelTrp191enlocalizarunestadiointermedioparalatransferenciaelectronica,asícomoelcaminoETprincipalqueincluyeAla194,Ala193,Gly192yTrp191.Amboshallazgosfueronconfirmadosatravésdelaliteratura.LosresultadosobtenidosparaelmuestrodemaniosdeET,juntoconsuevaluaciónatravésdecálculosdeacoplamientoelectrónico,sugierenunenfoquesencilloyprometedorparainvestigarETdelargoalcanceenproteínas. ThefocusofthisPhDthesisliesonelectrontransfer(ET)processes,belongingtothesimplestbutmostcrucialreactionsinbiochemistry.Gettingdirectinformationoftheforcesdrivingtheprocessandtheactualelectronpathwayisnotatrivialtask.Suchatomicandelectronicdetailedinformation,however,isveryvaluableintermsofabetterunderstandingoftheenzymaticcycle,whichmightlead,forexample,tomoreefficientproteininhibitordesign.ThemainobjectiveofthisthesiswasthedevelopmentofamethodologyforthequantitativestudyofETinbiologicalsystems.Inthisregard,wedevelopedanovelapproachtomaplong-‐rangeelectrontransferpathways,calledQM/MMe-‐Pathway.ThemethodisbasedonasuccessivesearchforimportantETresiduesintermsofmodifyingtheQMregionfollowingtheevolutionofthespindensityoftheelectron(hole)withinagiventransferregion.WeprovedtheusefulnessandapplicabilityofthealgorithmontheP450cam/Pdxcomplex,indicatingthekeyroleofArg112ofP450camandAsp48ofPdxforitsETpathway,bothbeingknowntobeimportantfromtheliterature.BesidesonlyidentifyingtheETpathways,wefurtherquantifiedtheirimportanceintermsofelectroniccouplingofdonorandacceptorincorporatingtheparticularpathwayresidues.Withinthisregard,weperformedtwosystematicevaluationsoftheunderlyingreasonsfortheinfluenceofsolventandtemperatureontoelectroniccouplinginoligopeptidemodelsystems.Bothstudiesrevealedthatelectroniccouplingvaluesstronglyfluctuatethroughoutthemoleculardynamicstrajectoriesobtained,andthemechanismofelectrontransferisaffectedbytheconformationalspacethesystemisabletooccupy.CombiningbothETmappingandelectroniccouplingcalculations,wefinallyinvestigatedtheelectrontransferintheCcP/Cytccomplex.OurfindingsindicatethekeyroleofTrp191beingthebridge-‐localizedstateoftheETaswellasthemainpathwayconsistingofAla194,Ala193,Gly192andTrp191betweenCcPandCytc.Bothfindingswereconfirmedthroughtheliterature.Moreover,ourcalculationsonseveralsnapshotsstateanongatedETmechanisminthisproteincomplex.Themethodologydevelopedalongthisthesis,mappingETpathwaystogetherwiththeirevaluationthroughelectroniccouplingcalculations,suggestsastraightforwardandpromisingapproachtoinvestigatelong-‐rangeETinproteins.
Date:	2011
Rights:	info:eu-repo/semantics/openAccess Advertiment: La consulta d'aquesta tesi queda condicionada a l'acceptació de les següents condicions d'ús. La difusió d’aquesta tesi per mitjà del servei TDX ha estat autoritzada pels titulars dels drets de propietat intel.lectual únicament per a usos privats emmarcats en activitats d'investigació i docència. No s'autoritza la seva reproducció amb finalitats de lucre ni la seva difusió i posada a disposició des d'un lloc aliè al servei TDX. No s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant al resum de presentació de la tesi com als seus continguts. En la utilització o cita de parts de la tesi és obligat indicar el nom de la persona autora.